Может ли вакцинация против гриппа быть неспецифической профилактикой SARS-COV-2 и других респираторных инфекций?

РезюмеСегодня внимание всего мирового сообщества приковано к одной общей для всех проблеме - распространению коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 и поиску профилактических средств для снижения восприимчивости к новой инфекции. В настоящей статье обобщен материал по изучению механизма действия вакцин против гриппа различных производителей с оценкой их неспецифического влияния, индуцирующего защитные ресурсы организма, что особенно актуально в период пандемии. В статье обоснована необходимость вакцинации против гриппа пациентов, перенесших COVID-19, а также представлены схемы и сроки их вакцинации.

Ключевые слова:вакцина против гриппа, адъювант, врожденный и адаптивный иммунитет, SARS-CoV-2

Для цитирования: Костинов М.П., Хромова Е.А., Костинова А.М. Может ли вакцинация против гриппа быть неспецифической профилактикой SARS-COV-2 и других респираторных инфекций? // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 3. С. 36-40. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2020-9-3-36-40

В связи с пандемией вирусной инфекции COVID-19 и неспокойной эпидемической ситуацией в мире чрезвычайно актуальным является поиск возможных факторов, оказывающих неспецифическое активирующее влияние на иммунную систему человека, что может способствовать снижению восприимчивости к респираторным инфекциям и заболеваемостью ими.

Вакцинация против гриппа продолжает оставаться одним из ключевых методов профилактики развития его тяжелых осложнений и летальных исходов, особенно у людей, имеющих различные отклонения в состояния здоровья. В практику здравоохранения постоянно внедряются новые препараты с усовершенствованной технологией изготовления вакцин. В последние десятилетия в состав инактивированных вакцин против гриппа включают адъюванты, выступающие в качестве иммуностимуляторов, которые значительно индуцируют иммунный ответ, не только гуморальный, но и клеточный. Существует 2 механизма действия адъювантов: один направлен на изменение свойства антигена, другой - на стимуляцию функций иммунной системы организма [1]. Свойства антигена можно, например, изменить, сформировав крупные комплексы из низкомолекулярных антигенов, позволяя клеткам иммунной системы "увидеть" и распознать их, чтобы индуцировать иммунную реакцию с продукцией специфичных антител. Этого же эффекта можно добиться, повысив чувствительность иммунных клеток к антигенам и заставив их реагировать на низкие дозы антигена или на антигены с низким уровнем иммуногенности. Теоретические предвидения, реализованные в экспериментах, в последующем были доказаны в реальности при использовании вакцин против гриппа, содержащих адъюванты.

Исследования, проведенные в Российской Федерации, показали, что вакцины против гриппа, помимо индукции гуморального иммунитета, также оказывают активирующее влияние на эффекторы клеточного иммунитета, увеличивая количество NK-клеток (CD3-/CD16/56+), NKT-лимфоцитов (CD3+/CD16/56+), B-лимфоцитов (CD45+/CD20+), активированных (CD3+/HLA-DR+) и цитотоксических (CTL, CD8+/HLA-DR+) Т-лимфоцитов, а также клеток с маркером ранней активации (CD45+/CD25+), активируют дендритные клетки (dendritic cells, DC) как миелоидного, так и лимфоидного происхождения. Среди 3 исследованных инактивированных вакцин (сплит-, субъединичная и субъединичная с иммуноадъювантом) наибольшим потенциалом в индукции эффекторов клеточного иммунного ответа обладает иммуноадъювантная, содержащая азоксимера бромид [2-5]. Также известно, что азоксимера бромид, действуя как в составе вакцины, так и отдельно от антигенов усиливает спонтанную миграцию DC, а также повышает экспрессию костимулирующей молекулы ICOSL (Inducible T-cell Costimulator Ligand, CD275), которая играет ключевую роль в индукции фолликулярных Т-хелперов - основных стимуляторов гуморального иммунного ответа на Т-зависимые антигены [6]. Таким образом, активизация NK, TNK-клеток, CD8+ CTL, более существенное увеличение количества, ускорение созревания и повышение скорости миграции DC у привитых адъювантной вакциной обеспечивает более быструю скорость формирования как гуморального, так и клеточного иммунного ответа.

Следовательно, процесс синтеза специфических антител после введения адъювантной вакцины сопровождается ранним формированием противовирусного иммунного ответа, что может способствовать снижению заболеваемости не только гриппом, но и другими респираторными инфекциями, к которым относится и новая циркулирующая коронавирусная инфекция. В предшествующих исследованиях была доказана перекрестная реактивность иммунитета в отношении вируса гриппа и коронавируса ввиду сходства их структур [7, 8].

Доказано, что при инфицировании клеток дыхательной системы молекулярные структуры вируса, ассоциированные с его патогенностью, распознаются различными внутриклеточными рецепторами, Toll-подобными рецепторами (toll-like receptors TLR), RIG-I-подобными рецепторами (RLR) и др., активация которых инициирует быстрый иммунный ответ против вирусной инвазии [9]. Активация TLR3, TLR7 и TLR8 молекулярными структурами вируса индуцирует выработку интерферонов (ИФН), в частности ИФН I и III типов [10, 11].

По данным M. Wadman, коронавирус способствует нейтрализации функции системы интерферонов [12], таким образом, их стимуляция через активацию TLR может оказать антагонистическое влияние на SARS-CoV-2 до того, как он вызовет серьезное заболевание.

В ряде исследований установлено, что введение вакцин против гриппа приводит к увеличению численности клеток как с эндосомальными, так и с поверхностными TLR. При этом субъединичные вакцины в большей степени стимулировали экспрессию TLR-4 рецепторов на гранулоцитарных клетках по сравнению с контролем (нестимулированные лейкоциты) и сплит-вакциной. Повышение экспрессии TLR-4 облегчает распознавание грамотрицательных бактерий, таких как Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, семейство Enterobacteriaceae, возбудителей внутрибольничных инфекций [13, 14]. Активация TLR-4 индуцирует несколько сигнальных путей. МуD88-независимый путь с участием пары адаптерных молекул TRAM/TRIF ведет к созреванию DC и индукции пролиферации Т-клеток, которые являются ключевыми промежуточными этапами адаптивного иммунного ответа.

Адъювантная вакцина увеличивала субпопуляции TLR-9-экспрессирующих гранулоцитов по сравнению с субъединичной вакциной и TLR-8-позитивных клеток по сравнению с субъединичной и сплит-вакцинами [13, 14]. Таким образом, происходит стимуляция клеток, отвечающих за противовирусный иммунитет.

Также адъювантная вакцина, в отличие от сплит-вакцины, повышала экспрессию цитоплазматической хеликазы MDA5. Как известно, MDA5 распознает вирусы, в том числе и SARS-CoV-2 [15]. По мнению Е. Prompetchara и соавт., вирус-индуцированное подавление MDA-5 является одним из способов ускользания вируса от распознавания иммунной системой на начальных этапах инфицирования [16].

Следовательно, высокая экспрессия MDA5 обеспечивает распознавание вируса на ранней стадии инфицирования, что важно как для профилактики распространения патогена, так и на более поздних сроках активации специфического иммунного ответа. Исходя из вышесказанного применение иммуноадъювантной вакцины против гриппа в предстоящий сезон вакцинации против гриппа может иметь преимущество по сравнению с неадъювантными противогриппозными вакцинами, так как угроза заболеваемости COVID-19 продолжает оставаться высокой.

Почему вакцинация против гриппа должна быть неотъемлемой частью реабилитационных мероприятий у пациентов, перенесших COVID-19?

В период пандемии COVID-19 были зафиксированы случаи одновременного инфицирования SARS-CoV-2 и вирусом гриппа. Болезнь протекала тяжело с необходимостью применения искусственной вентиляции легких. Исключать другие причины респираторных проявлений от COVID-19 трудно, особенно в сезон гриппа, потому что общие клинические проявления COVID-19, включая лихорадку, кашель и одышку, зачастую аналогичны тем, которые проявляются при гриппе. У пациентов с COVID-19 в анализах крови обычно выявляют лейкопению и лимфопению, а большинство результатов компьютерной томографии органов грудной клетки выявляет изменения рисунка легочной ткани по типу "матового стекла" и консолидации, чаще двусторонние. Одновременное инфицирование вирусами SARS-CoV-2 и гриппа создает дополнительные трудности в ведении пациента. Коинфицированные обоими вирусами больные более подвержены осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы. Это обусловлено локальным повреждением сосудов, ишемией и тромбозом, которые могут индуцировать обе вирусные инфекции. Коинфицирование вирусом гриппа может вызвать более ранний и более тяжелый "цитокиновый шторм" у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии, что приведет к серьезным осложнениям, таким как септический шок, острая дыхательная недостаточность, фульминантный миокардит, острое повреждение почек или полиорганная недостаточность [17, 18].

Пока мало известно о последствиях перенесенной инфекции SARS-CoV-2, но уже сейчас ясно, что COVID-19 не проходит бесследно и вызывает у переболевших проблемы с иммунитетом, что увеличивает восприимчивость к другим заболеваниям. Кроме того, у ряда пациентов развиваются фиброзные изменения в легких, которые впоследствии будут фактором риска тяжелого течения любой респираторной инфекции, в том числе вызванной пневмококком и вирусом гриппа. В связи с этим переболевшие COVID-19 пациенты должны рассматриваться в рамках программ вакцинации как одна из приоритетных групп риска.

О необходимости проведения профилактики гриппа в период пандемии новой коронавирусной инфекции свидетельствуют не только рекомендации Всемирной организации здравоохранения, но и свежие данные литературы [19]. Вакцинация против гриппа сама по себе создаст устойчивый иммунитет, который в целом может усилить иммунитет против SARS-CoV-2 [20]. У получивших предшествующую вакцинацию против гриппа также может наблюдаться меньшая выраженность симптомов COVID-19. Вызванный гриппом иммунитет может оказать более благоприятное воздействие на течение COVID-19, снизив тяжесть течения заболевания и летальность [21-24]. Результаты исследования, в котором приняли участие более 92 000 пациентов с COVID-19, показали, что больные, вакцинированые от гриппа, на 20% реже нуждались в респираторной поддержке и на 8% реже - в интенсивной терапии. У тех, кто был вакцинирован до появления симптомов COVID-19, вероятность летального исхода снижалась на 20% [25]. Ряд экспертов считают, что полученный иммунитет к инфекции гриппа, по крайней мере частично, будет способствовать развитию неспецифического иммунитета против SARS-CoV-2 особенно при применении адъювантных вакцин. Это подтверждается сходством иммунного ответа в отношении обоих вирусов.

Схемы вакцинации против гриппа пациентов, перенесших COVID-19

Вакцинацию проводят ежегодно, однократно, в осенний период с применением инактивированных субъединичных, субъединичных адъювантных и сплит-вакцин. При угрозе возникновения пандемии или ожидании циркуляции новых штаммов вируса гриппа, ранее не входивших в состав вакцины, пациентам с коморбидными состояниями целесообразно вводить 2 дозы вакцины с интервалом 21-28 дней.

Сроки вакцинации против гриппа пациентов после перенесенной инфекции COVID-19

Вакцинацию следует проводить как можно раньше в предэпидемическом сезоне гриппа. Сроки введения препаратов после перенесенной COVID-19 составляют 2-4 нед.

Допускается вакцинация и при выписке из стационара в случае неблагоприятной эпидемической ситуации по гриппу.

Вакцинацию против гриппа для ранее непривитых необходимо проводить круглогодично, вне зависимости от сезонности.

Разрешается одномоментная вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции в разные участки тела.

Продолжение курса терапии для пациентов не является препятствием для вакцинации против гриппа.

Применение моноклональных препаратов или плазмы крови не удлиняет сроки временных медицинских отводов в случае вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции!

Таким образом, вполне допустимо, что иммуноадъювантные вакцины через активацию сигнального каскада TLRs, MDA-5 могут стимулировать ключевые эффекторы врожденного (DC, NK, NKT-клетки) и адаптивного (CTL, В-лимфоциты) иммунитета, оказывающие не только противовирусное действие, важное на ранних этапах проникновения SARS-CoV-2, но и индуцирующие защитные ресурсы организма против микробной инфекции, что актуально в период пандемии COVID-19.

Люди, переболевшие COVID-19, должны рассматриваться в рамках программ вакцинации против гриппа как одна из приоритетных для вакцинации групп риска.

Литература

1. Медуницин Н.В. Вакцинология. 3-е изд. перераб. и доп. Москва : Триада-Х, 2010. 507 с.

2. Хромова Е.Е., Семочкин И.А., Ахматова Э.А. и др. Сравнительная активность вакцин против гриппа: влияние на субпопуляционную структуру лимфоцитов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2016. № 6. С. 61-65. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=30538506

3. Хромова Е.А., Семочкин И.А., Ахматова Э.А. и др. Изменение иммунофенотипа лимфоцитов под влиянием иммуноадъювантных и безадъювантных вакцин против гриппа // Российский иммунологический журнал. Тематический выпуск "Калининградский научный форум". 2016. Т. 10, № 2-1. С. 503-504. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=29124209

4. Хромова Е.А., Ахматова Э.А., Сходова С.А. и др. Влияние противогриппозных вакцин на субпопуляции дендритных клеток крови // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2016. № 5. С. 23-8. DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-2016-5-23-28

5. Kostinov M.P., Akhmatova N.K., Khromova E.A. et al. The impact of adjuvanted and non-adjuvanted influenza vaccines on the innate and adaptive immunity effectors // IntechOpen Book Series. Infectious Diseases. Vol. 1. Influenza. Therapeutics and Challenges / ed. Sh.K. Saxena. 2018. Ch. 5. P. 83-109. DOI: http://doi.org/10.5772/intechopen.71939

6. Талаев В.Ю., Матвеичев А.В., Заиченко И.Е. и др. Вакцинный адъювант "Полиоксидоний®" усиливает иммунный ответ на низкую дозу антигенов гриппа // Научное обеспечение противоэпидемической защиты населения: актуальные проблемы и решения : сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 100-летию ФБУН ННИИЭМ им. академика И.Н. Блохиной Роспотребнадзора. Ремедиум Приволжье (Нижний Новгород), 2019: 363-365. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=39471103

7. Zheng J., Perlman S. Immune responses in influenza A virus and human coronavirus infections: an ongoing battle between the virus and host // Curr. Opin. Virol. 2018. Vol. 28. P. 42-52. DOI: https://doi.org/10.1016/j.coviro.2017.11.002

8. Zeng Q., Langereis M.A., van Vliet A.L.W. et al. Structure of coronavirus hemagglutinin-esterase offers insight into corona and influenza virus evolution // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2008. Vol. 105, N 26. P. 9065-9069. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0800502105

9. Sha Q., Truong-Tran A., Plitt J. et al. Activation of airway epithelial cells by toll-like receptor agonists // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2004. Vol. 31. P. 358-364. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2003-0388OC

10. Zhou J.H., Wang Y.N., Chang Q.Y. et al. Type III interferons in viral infection and antiviral immunity // Cell. Physiol. Biochem. 2018. Vol. 51, N 1. P. 173-185. DOI: https://doi.org/10.1159/000495172

11. Yamamoto M., Sato S., Mori K. et al. Cutting edge: a novelToll/IL-1 receptor domain-containing adapter that preferentially activates the IFN-beta promoter in the Toll-like receptor signaling // J. Immunol. 2002. Vol. 169. P. 6668-6672. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.169.12.6668

12. Wadman M. Can interferons stop COVID-19 before it takes hold? // Science. 2020. Vol. 369, N 6500. P. 125-126. DOI: https://doi.org/10.1126/science.369.6500.125

13. Хромова Е.А., Семочкин И.А., Ахматова Э.А. и др. Вакцины против гриппа: влияние на TLRs // Российский иммунологический журнал. Тематический выпуск "Калининградский научный форум". 2016. Т. 10, № 2-1. С. 505-507. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=29132637

14. Хромова Е.А., Сходова С.А., Столпникова В.Н. и др. Активация Толл-подобных рецепторов вакцинами против гриппа (IN VITRO) // Медицинская иммунология. Специальный выпуск. Материалы XVI Всероссийского научного форума с международным участием имени академика В.И. Иоффе "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге". 5-8 июня 2017. № 19. С. 71-72. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=29758140

15. Соколова Т.М., Полосков В.В., Шувалов А.Н. Вакцины "Гриппол" и "Ваксигрип" активаторы экспрессии генов системы врожденного иммунитета в клетках острой моноцитарной лейкемии ТНР1 // Евразийский союз ученых. 2016. № 5 (26). С. 61-63. URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=27440361

16. Prompetchara E., Ketloy C., Palaga T. Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic // Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2020. Vol. 38, N 1. P. 1-9. DOI: https://doi.org/10.12932/AP-200220-0772

17. Wu X., Cai Y., Huang X. et al. Co-infection with SARS-CoV-2 and influenza A virus in patient with pneumonia, China // Emerg. Infect. Dis. 2020. Vol. 26, N 6. P. 1324-1326. DOI: https://doi.org/10.3201/eid2606.200299

18. Ma S., Lai X., Chen Z., Tu S., Qin K. Clinical characteristics of critically ill patients Co-infected with SARS-CoV-2 and the influenza virus in Wuhan, China // J. Infect. Dis. 2020 May 30. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.05.068

19. World Health Organization. Health workers exposure risk assessment and management in the context of COVID-19 virus: interim guidance. World Health Organization. 2020 March 4. URL: https://apps.who.int/iris/handle/10665/331340

20. Salem M.L., El-Hennawy D. The possible beneficial adjuvant effect of influenza vaccine to minimize the severity of COVID-19 // Med. Hypotheses. 2020. Vol. 140. Article ID 109752. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109752 (URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5054979/)

21. Костинов М.П. Свитич О.А., Маркелова Е.В. Потенциальная иммунопрофилактика COVID-19 у групп высокого риска инфицирования : временное пособие для врачей. Москва : МДВ, 2020. 64 с. 8

22. Приоритетная вакцинация респираторных инфекций в период пандемии SARS-CoV-2 и после ее завершения : пособие для врачей / под ред. М.П. Костинова, А.Г. Чучалина. Москва : МДВ, 2020. 32 с.

23. Костинов М.П. Гипотеза эпидемиологического "благополучия" по коронавирусу SARS-Cov-2 в России // Журнал непрерывного медицинского образования врачей. 2020. Т. 9, № 2. С. 50-56. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2020-9-2-50-56

24. Костинов М.П. Шмитько А.Д., Полищук В.Б., Хромова Е.А. Современные представления о новом коронавирусе и заболевании, вызванном SARS-COV-2 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 2. С. 33-42. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2020-9-2-33-42

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.

Медицина сегодня
Московская урологическая школа.

Московская урологическая школа Урология - область медицинской науки, которая интенсивно развивается. Ежегодно появляются новые научные данные, обнародуются результаты исследований и разработок, меняются алгоритмы диагностики и лечения пациентов с теми или иными болезнями...

"120 лет кафедре оториноларингологии с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова".

24-25 ноября 2020 г. состоится Юбилейная научно-практическая конференция с международным участием "120 лет кафедре оториноларингологии с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова". Мероприятие, посвященное 120-летию со дня основания второй в России кафедры, пройдет в...

"Левитановские чтения" - 2020.

Всероссийская научно-практическая конференция "Левитановские чтения" - 2020 27-28 ноября 2020 г. состоится Всероссийская научно-практическая конференция "Левитановские чтения", посвященная различным аспектам организации медицинской помощи пациентам с язвенным колитом и...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»