Новости № 2, 2020

РАЗЛИЧНОЕ ВЛИЯНИЕ АНТИБИОТИКОВ НА КИШЕЧНЫЙ МИКРОБИОМ И РЕЗИСТОМ: ПРОДОЛЬНОЕ МНОГОЦЕНТРОВОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Ключевые слова: прогнозирование влияния антибиотиков, резистентность к антимикробным средствам, метагеномное исследование, распространение плазмид, резистомный анализ

Источник: Willmann M., Vehreschild M.J.G.T., Biehl L.M., Vogel W., Dorfel D., Hamprecht A., et al. Distinct impact of antibiotics on the gut microbiome and resistome: a longitudinal multicenter cohort study. BMC Biol. 2019; 17 (1):76.

DOI: 10.1186/s12915-019-0692-y

PMID: 31533707

Избирательность действия антибиотиков является важным фактором, который следует учитывать для разумного выбора схемы антимикробной терапии. В настоящее время решения о тактике лечения основаны на грубых предположениях, поэтому существует большая необходимость в разработке количественных подходов, которые бы позволили прогнозировать влияние отдельных антибиотиков на микробиом и резистом кишечника человека.

Результаты. При помощи метагеномного анализа были количественно оценены изменения в микробиоме кишечника у двух групп гематологических пациентов, получавших с профилактической целью антибиотики; в одной группе пациенты получали ципрофлоксацин в больнице в Тюбингене, а в другой - ко-тримоксазол в больнице в Кельне. Анализ данных показал, что в обеих группах разнообразие кишечного микробиома уменьшилось в одинаковой степени, тогда как влияние на кишечный резистом было различным. Выявлено резкое увеличение относительной численности генов антибиотикорезистентности (ГАР) к сульфониламидам - на 148,1% в перерасчете на совокупную установленную суточную дозу ко-тримоксазола в Кельнской группе пациентов, чего не наблюдалось в Тюбингенской группе, получавшей ципрофлоксацин. Посредством многомерного моделирования было обнаружено, что такие факторы, как индивидуальное исходное состояние микробиома, резистома и разнообразия плазмид, функция печени/почек и сопутствующее лечение, особенно применение виростатических средств, влияют на изменения резистома. Удивительно, что влияние на плазмидому было различным в двух группах лечения. В группе ко-тримоксазола наблюдалось значительное увеличение количества плазмид с ГАР, чего не было в группе ципрофлоксацина. Это указывает на то, что ко-тримоксазол может более эффективно способствовать распространению резистентности.

Заключение. Исследование позволило сделать шаг вперед в разработке методов прогнозирования влияния отдельных противомикробных препаратов на микробиом и резистом человека. Полученные результаты показывают, что для достижения такого прогноза потребуется интеграция данных об исходном состоянии микробиома, резистома и мобилома у пациента, а также наличия у последнего дополнительных индивидуальных факторов. Такие персонализированные прогнозы в будущем могут повысить безопасность лечения для пациентов и снизить распространение резистентности.

Регистрационные данные исследования: QinicalTrials.gov, NCT02058888. Зарегистрировано 10 февраля 2014 г.

© The Author(s). 2019 Open Access.

ПЕРСИСТИРУЮЩАЯ ИНФЕКЦИЯ И ДЛИТЕЛЬНОЕ НОСИТЕЛЬСТВО ТИФОИДНЫХ И НЕТИФОИДНЫХ САЛЬМОНЕЛЛ

Ключевые слова: Salmonella enterica, бактериальная эволюция, возбудители кишечных инфекций, регуляция генов, взаимодействие хозяин-возбудитель, иммунопатогенез, факторы патогенности, персистенция, вирулентность

Источник: Gal-Mor O. Persistent infection and long-term carriage of typhoidal and nontyphoidal salmonellae. Clin Microbiol Rev. 2018; 32 (1). pii: e00088-18.

DOI: 10.1128/CMR. 00088-18

PMID: 30487167

Способность патогенных бактерий воздействовать на высшие организмы и вызывать болезни - одно из наиболее драматических свойств микроорганизмов. Некоторые возбудители могут обеспечить только временную колонизацию, тогда как другие способны заражать своего хозяина и персистировать многие годы или даже в течение всей жизни. Длительная по течению инфекция называется персистенцией, и этот фенотип является фундаментальным для биологии ряда важных патогенов человека, включая Helicobacter pylori, Mycobacterium tuberculosis и Salmonella enterica. Как тифоидные, так и нетифоидные серовары вида S. enterica могут вызывать персистирующую инфекцию у людей; однако, поскольку эти две группы сальмонелл вызывают клинически различные заболевания, характер их персистенции у людей значительно отличаются. После общего обзора патогенности сальмонелл, специфичности по отношению к хозяину, эпидемиологии и лабораторной диагностики в статье рассматриваются текущие знания о персистенции сальмонелл и обсуждаются соответствующие эпидемиологические данные о персистенции (включая частоту носителей, продолжительность выделения, а также факторы риска хозяина и патогена), реакцию хозяина на персистенцию сальмонелл, гены сальмонелл, задействованные в таком образе существования, а также генетические и фенотипические изменения, приобретенные при длительной инфекции в организме хозяина. Кроме того, подчеркиваются различия между персистенцией тифоидных и нетифоидных штаммов сальмонелл у людей и обобщаются существующие пробелы и ограничения в патогенезе, диагностике и лечении персистирующих сальмонеллезных инфекций.

© 2018, Американское общество микробиологии.

ВЛИЯНИЕ ВАНКОМИЦИНА ИЛИ ДАПТОМИЦИНА С АНТИСТАФИЛОКОККОВЫМ β-ЛАКТАМОМ ИЛИ БЕЗ НЕГО НА СМЕРТНОСТЬ, БАКТЕРИЕМИЮ, РЕЦИДИВ ИЛИ НЕЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С MRSA-БАКТЕРИЕМИЕЙ: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Источник: Tong S.Y.C., Lye D.C., Yahav D., Sud A., Robinson J.O., Nelson J., et al. Effect of vancomycin or daptomycin with vs without an antistaphylococcal β-lactam on mortality, bacteremia, relapse, or treatment failure in patients with MRSA bacteremia: a randomized clinical trial. JAMA. 2020; 323 (6): 527-37.

DOI: 10.1001/ jama.2020.0103

PMID: 32044943

Бактериемия, вызванная метициллин-резистентным Staphylococcus aureus (MRSA), ассоциирована с летальностью >20%. Сочетание стандартной терапии с β-лактамным антибиотиком ассоциировалось со снижением летальности, хотя адекватных рандомизированных клинических испытаний по этому поводу не проводили.

Цель - определить, является ли комбинация β-лактамного антибиотика со стандартной терапией более эффективной, чем только стандартная терапия у пациентов с MRSA-бактериемией.

Дизайн, центры и участники. Открытое рандомизированное клиническое исследование проведено в 27 больницах в 4 странах с августа 2015 г. по июль 2018 г. у 352 госпитализированных взрослых с MRSA-бактериемией. Последующее наблюдение завершилось 23 октября 2018 г.

Материал и методы. Пациенты (n=174) были рандомизированы в группу стандартной терапии (ванкомицин для внутривенного введения или даптомицин) плюс р-лактамный антибиотик (внутривенно флуклоксациллин, клоксациллин или цефазолин) или в группу только стандартной терапии (n=178). Общую продолжительность терапии определял лечащий врач, и β-лактамный препарат применяли в течение 7 дней.

Основные показатели и методы измерения. Первичной конечной точкой была оценка смертности в течение 90 дней, стойкой бактериемии на 5-й день, рецидива бактериемии и микробиологической неудачи лечения. Вторичные точки включали смертность через 14, 42 и 90 дней, персистирующую бактериемию через 2 и 5 дней, острое повреждение почек (ОПП), рецидив бактериемии, микробиологическую неудачу лечения и продолжительность внутривенного введения антибиотиков.

Результаты. Комитет по мониторингу данных и безопасности рекомендовал досрочно прекратить включение 440 пациентов до начала исследования по причинам безопасности. Из 352 рандомизированных пациентов [средний возраст 62,2 (СО 17,7) года; 121 женщина (34,4%)], 345 (98%) завершили исследование. Первичная конечная точка была достигнута у 59 (35%) при комбинированной терапии и у 68 (39%) при стандартной терапии [абсолютное различие -4,2%; 95% доверительный интервал (ДИ) от -14,3 до 6,0]. Для 7 из 9 заданных вторичных конечных точек не выявлено статистически значимых различий. При сравнении группы больных на комбинированной терапии с группой на стандартной терапии было 35 (21%) и 28 (16%) случаев смерти от всех причин через 90 дней соответственно (различие: 4,5%; 95% ДИ от -3,7 до 12,7%); персистирующая бактериемия на 5-й день наблюдалась у 19 (11%) из 166 и 35 (20%) из 172 пациентов (различие: -8,9%; 95% ДИ от -16,6 до 1,2%); и при исключении пациентов, исходно получавших диализ, ОПП развилось у 34 (23%) из 145 и 9 (6%) из 145 (различие: 17,2%; 95% ДИ 9,3-25,2).

Заключение. Среди пациентов с MRSA-бактериемией добавление β-лактамного антибиотика к стандартной антибиотикотерапии ванкомицином или даптомицином не привело к значимому улучшению первичной комбинированной конечной точки в виде смертности, персистирующей бактериемии, рецидива или неудачи лечения. При интерпретации результатов следует учитывать, что досрочное прекращение исследования по соображениям безопасности могло привести к снижению его эффективности для выявления клинически значимых различий в пользу вмешательства.

Регистрационные данные исследования: идентификатор на сайте QinicaLTriaLs.gov: NCT02365493.

ОТВЕТ НА ЛЕЧЕНИЕ АЗИТРОМИЦИНОМ И ЦИПРОФЛОКСАЦИНОМ ПРИ НЕОСЛОЖНЕННОЙ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ SALMONELLA TYPHI: СРАВНЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИХ ДАННЫХ, ПОЛУЧЕННЫХ НА МОДЕЛИ КОНТРОЛИРУЕМОЙ ИНФЕКЦИИ У ЧЕЛОВЕКА

Источник: Jin C., Gibani M.M., Pennington S.H., Liu X., Ardrey A., Aljayyoussi G., et al. Treatment responses to azithromycin and ciprofloxacin in uncomplicated Salmonella typhi infection: a comparison of clinical and microbiological data from a controlled human infection model. PLoS Negl Trop Dis. 2019; 13 (12): e0007955.

DOI: 10.1371/journal. pntd.0007955

PMID: 31877141

Лечение кишечной инфекции осложняется при выявлении Salmonella typhi, устойчивой к противомикробным препаратам. Азитромицин обычно применяется в первой линии лечения в неосложненных случаях, но у некоторых пациентов ответ на лечение может быть недостаточным по сравнению с ответом на прием фторхинолонов.

Материал и методы. Проведен анализ эффективности лечения азитромицином (500 мг 1 раз в день, 14 дней) или ципрофлоксацином (500 мг 2 раза в день, 14 дней) у здоровых добровольцев (18-60 лет) в Великобритании, включенных в 2 исследования сальмонеллезной инфекции человека. Исследование А было одноцентровым открытым рандомизированным. Участники были рандомизированы в соотношении 1:1 для перорального приема ципрофлокса-цина или азитромицина со стратификацией на группы в зависимости от полученной вакцины (Vi-полисахарид, Vi-конъюгат или контрольная вакцина Men-ACWY). Исследование B было наблюдательным (инфицирование/реинфицирование), в котором участники были рандомизированы в группы заражения Salmonella typhi или Salmonella paratyphi A. Критерии оценки включали время разрешения лихорадки, время до прекращения выделения возбудителя в гемокультуре и комплексный показатель отсроченного ответа на лечение (персистирующая лихорадка ≥38,0 °С в течение ≥72 ч, сохранение положительных гемокультур S. typhi в течение ≥72 ч или изменение схемы антибиотикотерапии).

Результаты. У 81 участника с диагностированной инфекцией S. typhi в двух исследованиях при лечении азитромицином отмечали длительную бактериемию [с медианой 90,8 ч (95% доверительный интервал, ДИ, 65,9-93,8) по сравнению с 20,1 ч (95% ДИ 7,8-24,3, р<0,001)] и длительное время разрешения (снижение <37,5 °C) лихорадки [отношение рисков 2,4 (95% ДИ 1,2-5,0); р=0,02]. Полученные результаты согласовались с результатами, когда исследования анализировали независимо или в подгруппе участников без вакцинации либо предыдущего заражения в анамнезе. Отсроченный ответ на лечение статистически значимо чаще наблюдался в группе азитромицина [28/52 (54,9%)] по сравнению с группой ципрофлоксацина [1/29 (3,5%); р<0,001]. У участников, получавших азитромицин, наблюдавшаяся системная концентрация его в плазме не превышала минимальную ингибирующую концентрацию (МИК), тогда как прогнозируемая внутриклеточная концентрация превысила МИК. У участников, получавших ципрофлоксацин, наблюдавшаяся системная концентрация в плазме и прогнозируемая внутриклеточная концентрация превысили МИК.

Заключение. Азитромицин в дозе 500 мг/сут является эффективным средством лечения случаев болезни, вызванных чувствительными штаммами S. typhi, но характеризуется отсроченным ответом на лечение с длительной бактериемией по сравнению с ципрофлоксацином в исследовании на модели заражения человека. В то время как накопления азитромицина в клетках, по прогнозам, достаточно для воздействия на внутриклеточно расположенные S.typhi, системной концентрации действующего вещества может быть недостаточно для уничтожения внеклеточно циркулирующих S. typhi. В эпоху роста резистентности к противомикробным препаратам необходимо проведение дальнейших исследований, чтобы определить соответствующие схемы применения азитромицина при кишечной инфекции и оценить новые стратегии лечения, включая комбинированную терапию.

Регистрационные данные исследования: QinicaLTriaLs.gov (NCT02324751 и NCT02192008).

© 2019 Jin et aL. Open Access.

ИССЛЕДОВАНИЕ III ФАЗЫ ПО АНАЛИЗУ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТИФОИДНОЙ КОНЪЮГИРОВАННОЙ ВАКЦИНЫ В НЕПАЛЕ

Источник: Shakya M., Colin-Jones R., Theiss-Nyland K., Voysey M., Pant D., et al. Phase 3 efficacy analysis of a typhoid conjugate vaccine trial in Nepal. N Engl J Med. 2019; 381 (23): 2209-18. DOI: 10.1056/NEJMoa1905047

PMID: 31800986

Методы. В этом рандомизированном контролируемом исследовании III фазы, проведенном в Лалитпуре, Непал, в котором участники и наблюдатели не знали о характере распределения в исследуемые группы, случайным образом были распределены дети в возрасте от 9 мес до 16 лет в соотношении 1:1 для получения ТКВ или менингококковой конъюгированной капсульной вакцины группы А (MenA) в качестве контроля. Первичной исходной точкой были случаи брюшного тифа, подтвержденные гемокультурой. В статье представлены результаты предопределенного анализа первичной и основных вторичных точек (включая подгруппу оценки иммуногенности); 2-летний период последующего наблюдения еще продолжается.

Результаты. В общей сложности 10 005 участников получили ТКВ и 10 014 - вакцину MenA. Подтвержденный посевом крови брюшной тиф развился у 7 участников в группе ТКВ (79 случаев на 100 000 человеко-лет) и у 38 участников в группе, получивших вакцину MenA (428 случаев на 100 000 человеко-лет) (эффективность вакцины - 81,6%; 95% доверительный интервал от 58,8 до 91,8; p<0,001). Всего выявлено 132 серьезных нежелательных явления (61 в группе ТКВ и 71 в группе вакцины MenA), развившихся в первые 6 мес, и 1 случай (гипертермия) был идентифицирован как связанный с вакциной; участник не был осведомлен, какая вакцина вводилась. В обеих исследуемых группах частота нежелательных явлений была сходной; лихорадка развилась в 1-ю неделю после вакцинации у 5,0% участников в группе ТКВ и 5,4% в группе вакцины MenA. В подгруппе оценки иммуногенности сероконверсия (уровень анти-Vi IgG увеличился по меньшей мере в 4 раза через 28 дней после вакцинации) составила 99% в группе ТКВ (677 из 683 участников) и 2% в группе вакцины MenA (8 из 380 участников).

Заключение. Разовая доза ТКВ была иммуногенной и эффективной для уменьшения частоты бактериемии S. typhi у детей в возрасте от 9 мес до 16 лет.

Регистрационные данные исследования: номер на сайте Clinical Trials.com - ISRCTN43385161.

Финансирование. Фонд Билла и Мелинды Гейтс.

© 2019 Медицинское общество Массачусетса.

ИЗУЧЕНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА И ХАРАКТЕРИСТИК ТЕРЛИПРЕССИНА ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ С РЕФРАКТЕРНЫМ АСЦИТОМ

Ключевые слова: острое повреждение почек, асцит, цирроз печени, терлипрессин

Источник: Xing F., Li S., Zhang J.J., Sun C.Y., Huang J.R., Gao Z.L., et al. Observation of the therapeutic and characteristic effects of terlipressin on refractory cirrhoticascites. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2019; 27 (12): 982-8.

DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2019.12.010

PMID: 31941260

Цель исследования - изучение терапевтического эффекта терлипрессина на течение рефрактерного асцита (РА) при циррозе печени, роли и влияния препарата на острое почечное повреждение (ОПП).

Методы. Проведено нерандомизированное контролируемое клиническое исследование. Из больницы "Шугуан" Шанхайского университета традиционной китайской медицины, больницы "Чжуншань" провинции Хубэй, Первой больницы Университета Чжэнчжоу, Первой больницы медицинской школы Чжэцзянского университета, Народной больницы Пудуна нового района Шанхая получены данные о 111 случаях госпитализации по поводу цирроза печени с РА, имевших место с марта 2015 г. по март 2017 г. В группу стандартного лечения (контрольная группа) включено 26 случаев, разделенных на 2 подгруппы: РА без ОПП (РА-БОПП) и РА с ОПП (РА-ОПП) по 13 случаев в каждой подгруппе. Пациенты с бактериальной инфекцией получали диуретики и антибиотики, при гипоальбуминемии - альбумин. Терлипрессин в составе комбинированной терапии получали 85 пациентов: 27 с РА-БОПП и 58 с РА-ОПП. Пациенты контрольной группы получали 1 мг терлипрессина в виде внутривенной инфузии или болюса (примерно каждые 6-12 ч) в течение не менее 5 дней. Продолжительность лечения составила 2 нед с последующим 4-недельным наблюдением. Проведено сравнение следующих показателей до лечения, на 1-й и 2-й неделе лечения и на 4-й неделе последующего наблюдения: масса тела, суточный диурез, окружность талии, среднее артериальное давление (САД), показатели функции печени и почек, асцит, прилежащий к передней поверхности печени, максимальная глубина асцита, а также асцит, выявляемый при ультразвуковом исследовании в положении лежа на спине. Для анализа количественных показателей использован критерий χ2. В начале исследования было проведено сравнение выборок из 4 групп. Для анализа данных с нормальным распределением использован однофакторный дисперсионный анализ, для данных, не соответствующих нормальному распределению - Н-критерий Краскела-Уоллиса. Для сравнения различий по эффективности между группами в различные временные точки до и после лечения использован дисперсионный анализ для повторных измерений. Сравнение двух групп проведено с помощью метода наименьшей значимой разности однофакторного дисперсионного анализа. Для сравнения серий измерений, полученных в разные временные точки, между группами использован t-критерий для несвязанных выборок. Для сравнения данных, не соответствующих нормальному распределению, между группами использован ранговый критерий Манна-Уитни.

Результаты. 1) Проведено сравнение исходных данных между 4 подгруппами терапии терлипрессином РА-БОПП и контроля РА-ОПП. В контрольной группе пациенты были старше, чем в группе терлипрессина. Уровень сывороточного креатинина (СКр) в группе РА-ОПП был выше, чем в группе РА-БОПП. По остальным исходным характеристикам и сопутствующей терапии значимых различий не обнаружено (p>0,05).

2) При сравнении группы контроля и группы терлипрессина до и после лечения выявлено, что у всех пациентов уменьшились масса тела, окружность талии и максимальная глубина асцита, а также увеличился уровень сывороточного альбумина (p<0,05). В группе терлипрессина выявлено значимое увеличение суточного диуреза и САД, а также уменьшение распространенности начальной стадии асцита, уровня СКр и балла по шкале Чайлда-Туркотта-Пью (ЧТП). Во время периодов лечения и последующего наблюдения в группе терлипрессина выявлено уменьшение массы тела, окружности талии, начальной стадии и максимальной глубины асцита. При сравнении с контрольной группой в соответствующие временные точки различия оказались статистически значимыми (p<0,05). Между группами терлипрессина и контроля выявлено статистически значимое различие по увеличению суточного диуреза (p<0,05). Через 2 нед лечения и 4 нед последующего наблюдения снижение СКр и балла по шкале ЧТП в группе терлипрессина оказалось статистически значимым по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

3) В подгруппе РА-ОПП группы терлипрессина исходное значение СКр оказалось выше, чем в подгруппе РА-БОПП. После лечения выявлено снижение массы тела, окружности талии, начальной стадии асцита, максимальной глубины асцита и балла по шкале ЧТП. В группе РА-ОПП выявлено значимое увеличение суточного диуреза, САД, СКр и сывороточного альбумина. При сравнении различий между подгруппами до и после лечения выявлено значимое снижение массы тела в подгруппе РА-ОПП на 1-й и 2-й неделях лечения и 4-й неделе последующего наблюдения по сравнению с группой РА-БОПП: соответственно -2,3±0,2 и -1,5±0,2 кг; -4,1±0,2 и -2,6±0,2 кг; -4,2±0,3 и -2,4±0,3 кг. Через 2 нед лечения и 4 нед последующего наблюдения в группе РА-БОПП наблюдалось значимое увеличение суточного диуреза: соответственно 468±42 и 110±131 мл; 272±34 и 11±112 мл. Через 4 нед последующего наблюдения в группе РА-БОПП обнаружено снижение СКр: 18,3±4,7 и 0,9±2,4 мкмоль/л, и данное различие является статистически значимым (р<0,05).

Заключение. Терапия терлипрессином в составе стандартного лечения рефрактерного асцита при циррозе печени может привести к значимому увеличению САД и суточного диуреза, улучшению функции почек, способствовать устранению асцита. Кроме того, многосторонний эффект препарата более выражен при ОПП, а нежелательные реакции на него имеют легкий характер.

ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ИЗОНИАЗИДОМ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПОСЛЕРОДОВОМПЕРИОДЕ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОК

Источник: Gupta A., Montepiedra G., Aaron L., Theron G.,McCarthy K., Bradford S., et al. Isoniazid preventive therapy in HIV-infected pregnant and postpartum women. N Engl JMed. 2019; 381 (14): 1333-46.

DOI: 10.1056/NEJMoa1813060

PMID: 31577875

Недостаточно изучены безопасность, эффективность и оптимальные сроки начала приема изониазида для профилактики туберкулеза во время беременности у пациенток, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и получающих антиретровирусные препараты.

Методы. В рамках многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования не меньшей эффективности ВИЧ-инфицированные женщины были рандомизированы в группы 28-недельной профилактической терапии изониазидом во время беременности (группа немедленной профилактики) или на 12-й неделе послеродового периода (группа отсроченной профилактики). Наблюдение за матерью и ребенком прекращали на 48-й неделе послеродового периода. Составная первичная конечная точка - нежелательные явления, наблюдавшиеся у матери во время лечения, III степени и более или преждевременная отмена исследуемой терапии из-за токсических эффектов. Граница неменьшей эффективности - верхний предел 95% доверительного интервала, различия между группами по частоте первичной конечной точки менее чем 5 явлений на 100

Результаты. В исследовании участвовали 956 женщин. События первичной конечной точки возникли у 72 (15,1%) из 477 женщин группы немедленной профилактики и у 73 (15,2%) из 479 женщин группы отсроченной профилактики. Частота возникновения событий составила 15,03 и 14,93 событий на 100 человеко-лет соответственно: различие по частоте 0,10; 95% доверительный интервал (ДИ) от -4,77 до 4,98, что соответствовало критерию неменьшей эффективности. В группе немедленной профилактики умерли 2 женщины, в группе отсроченной профилактики - 4 (частота возникновения соответственно 0,40 и 0,78 на 100 человеко-лет; различие по частоте составило -0,39; 95% ДИ от -1,33 до 0,56). Все смертельные исходы наблюдали в послеродовом периоде, причина смерти у 4 женщин - печеночная недостаточность [из них 2 получали изониазид (1 пациентка в каждой группе)]. Туберкулез развился у 6 женщин (3 в каждой группе), заболеваемость при этом составила 0,60 на 100 человеко-лет в группе немедленной профилактики и 0,59 на 100 человеко-лет в группе отсроченной профилактики (различие по частоте 0,01; 95% ДИ от -0,94 до 0,96). В группе немедленной профилактики отмечена более высокая частота любого из событий составной первичной конечной точки неблагоприятных исходов беременности (мертворождение, самопроизвольный выкидыш, низкая масса тела при рождении, преждевременные роды, врожденные аномалии): 23,6% в сравнении с 17,0% в группе отсроченной профилактики, различие составило 6,7 процентных пункта; 95% ДИ 0,8-11,9.

Заключение. Можно считать, что риски, ассоциированные с профилактическим приемом изониазида во время беременности, выражены больше, чем во время послеродового периода.

Финансирование. Национальные институты здравоохранения; IMPAACT P1078 TB APPRISE, номер на сайте QinicaLTriaLs.gov NCT01494038).

© 2019 Медицинское общество Массачусетса.

СУРРОГАТНЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ МАРКЕРЫ ОСТАТОЧНОЙ РЕПЛИКАЦИИ ВИЧ В ОТДЕЛЬНЫХ ГРУППАХ ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ АНТИРЕТРОВИРУСНУЮ ТЕРАПИЮ

Источник: Giron L.B., Tenore S.B., Janini L.M.R.,Sucupira M.C.A., Diaz R.S. Laboratory surrogate markers of residual HIV replication among distinct groups of individuals under antiretroviral therapy. PLoS One. 2019; 14 (6): e0217502.

DOI: 10.1371/journal. pone.0217502

PMID: 31206536

Наличие остаточной репликации ВИЧ-1 у пациентов, получающих антиретровирусную терапию (АРВТ), связано с микровоспалением, вызванным ВИЧ.

Задачи - определить уровни остаточной репликации маркеров ВИЧ в отдельных подгруппах пациентов, получающих АРВТ.

Методы. 116 пациентов были разделены на 5 групп терапии: группа высокоактивной АРВТ первой линии ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) (n=26); группа высокоактивной АРВТ первой линии с бустированным ингибитором протеазы (ИП/r) (n=25); группа терапии спасения с применением ИП/r (n=27); группа терапии спасения с применением ИП/r и ралтегравира (n=22), группа с вирусологической неудачей (n=16). Выполнено количественное определение содержания эписомальной и общей ДНК. Для количественного определения антител к ВИЧ и липополисахарида (ЛПС) использован метод ИФА.

Результаты. Эписомальная ДНК выявлена у 26% из 38% пациентов, получавших высокоактивную АРВТ, у пациентов с вирусологической неудачей процент ее обнаружения был выше (p=0,04). Нагрузка провирусной ДНК ВИЧ была выше у пациентов с обнаруживаемой эписомальной ДНК (р=0,01). Уровни антител к ВИЧ (р=0,027) и ЛПС (р=0,029) у пациентов, получавших АРВТ первой линии с ИП/r, были ниже, чем у пациентов, получавших ННИОТ. Обнаружена отрицательная корреляция между количественными показателями эписомальной ДНК и продолжительностью высокоактивной АРВТ (р=0,04), количеством Т-лимфоцитов CD4+ (p=0,08) и CD8+ (р=0,07).

Заключение. На основании результатов определения эписомальной ДНК сделан вывод о наличии резидуальной репликации ВИЧ при проведении высокоактивной АРВТ. Выраженность резидуальной репликации может уменьшаться на фоне более длительной АРВТ и при высоком содержании Т-лимфоцитов CD4+ и CD8+. Зависимость между уровнями эписомальной и общей ДНК свидетельствует о пополнении провирусного резервуара, что оказывает влияние на персистенцию ВИЧ. Уменьшение уровней антител и ЛПС на фоне АРВТ первой линии с ИП/r указывает, что данные режимы могут более эффективно подавлять ВИЧ и обладают большим потенциалом для уменьшения антигенного компонента ВИЧ.

© 2019 Giron et aL. Open access.

СРАВНЕНИЕ ИСХОДОВ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ И ТУБЕРКУЛЕЗОМ, ДИАГНОСТИРОВАННЫМ МЕТОДАМИ XPERT® MTB/RIF И МИКРОСКОПИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ МОКРОТЫ,ПРИМЕНЯВШИХСЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНО В РАМКАХИССЛЕДОВАНИЯ В БОТСВАНЕ

Ключевые слова: исходы, микроскопическоеисследование мокроты, лечение, туберкулез, Xpert MTB/RIF

Источник: Agizew T., Chihota V., Nyirenda S., Tedla Z.,Auld A.F., Mathebula U., et al. Tuberculosis treatment outcomes among people living with HIV diagnosed usingXpert MTB/RIF versus sputum-smear microscopy in Botswana: a steppedwedge cluster randomized trial. BMCInfect Dis. 2019; 19(1):1058.

DOI: 10.1186/s12879- 019-4697-5

PMID: 31842773

Xpert® MTB/RIF (далее Xpert) является более высокочувствительным методом при диагностике туберкулеза (ТБ) по сравнению с микроскопическим исследованием мокроты. Он дает возможность сократить время до постановки диагноза и начала лечения, уменьшить частоту потенциально неблагоприятных исходов у пациентов.

Методы. С августа 2012 г. по ноябрь 2014 г. проведен набор и скрининг пациентов с ВИЧ-инфекцией, у которых была начата антиретровирусная терапия (АРВТ) в 22 ВИЧ-клиниках. С октября 2012 г. по июнь 2013 г. каждый из 13 исследовательских центров постепенно начал переходить на метод GeneXpert для диагностики туберкулеза. Выделены неблагоприятные (смерть, терапевтическая неудача или утрата для последующего наблюдения) и благоприятные (излечение и завершение лечения) исходы лечения. Исход устанавливали по результатам микроскопии мокроты на 5-м или 6-м месяце. Эмпирическим считали лечение, начатое без или до получения положительного результата анализа на ТБ. Внесены поправки на корреляцию между учреждениями, затем проведено сравнение исходов лечения со стороны пациентов, прошедших скрининг методом микроскопического исследования мокроты (группа микроскопии) и с помощью алгоритмов диагностики ТБ, основанных на использовании метода Xpert (группа Xpert).

Результаты. В исследование включено 6041 пациентов (группа микроскопии - 1816, группа Xpert - 4225). Туберкулез был диагностирован и пролечен у 256 пациентов [199 из 2985 и 57 из 1582 человеко-лет при последующем наблюдении соответственно в группах Xpert и микроскопии; скорректированное отношение заболеваемости - 9,07; 95% доверительный интервал (ДИ) 4,70-17,48; р<0,001]. Получена информация об исходах лечения ТБ у 203 пациентов (79,3%; группа Xpert - 157, группа микроскопии - 46). В группе микроскопии неблагоприятные исходы наблюдались у 21,7% (10/46), в группе Xpert - у 13,4% (21/157) пациентов (скорректированное отношение рисков 1,40; 95% ДИ 0,75-2,26; p=0,268). Медиана суток от сбора мокроты до начала лечения ТБ в группе Xpert составила 6 дней [межквартильный размах (МКР) 2-17 сут], в группе микроскопии - 22 (МКР 3-51) (р=0,005). Частота микробиологического подтверждения ТБ в группе Xpert составила 59,0% (102/173), в группе микроскопии - 41,9% (18/43) [скорректированное отношение шансов (СОШ) 2,00; 95% ДИ 1,01-3,96; р=0,048]. Эмпирическая терапия начата в группе микроскопии у 68,4% (39/57) пациентов, в группе Xpert - у 48,7% (97/199) (СОШ 2,28; 95% ДИ 1,24-4,20; р=0,011).

Заключение. В группах микроскопии и Xpert наблюдали сходные исходы противотуберкулезной терапии. Однако в группе Xpert диагноз ТБ устанавливался и подтверждался микробиологически чаще, а время до начала терапии и частота назначения эмпирической терапии - меньше, чем в группе микроскопии. Целесообразно проведение дальнейших исследований для идентификации возможных пробелов в системе здравоохранения Ботсваны и сходных условиях.

Регистрационные данные исследования: идентификатор на сайте CLinicaLTriaLs.gov: NCT02538952. Зарегистрировано ретроспективно 2 сентября 2015 г.Open Access.

СРАВНЕНИЕ ТЕРАПИИ ДОЛУТЕГРАВИРОМ И НИЗКИМИДОЗАМИ ПРЕПАРАТА ЭФАВИРЕНЗ В СОСТАВЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ВИЧ-1

Источник: Kouanfack C., Mpoudi-Etame M., Omgba Bassega P., Eymard-Duvernay S., Leroy S., Boyer S., et al. Dolutegravir-based or low-dose efavirenzbased regimen for the treatment of HIV-1. N Engl J Med. 2019; 381 (9): 816-26.

DOI: 10.1056/NEJMoa1904340

PMID: 31339676

С июня 2018 г. лекарственные режимы, основным компонентом которых является эфавиренз (в дозе 600 мг, сокращенно EFV600), рекомендованы Всемирной организацией здравоохранения в качестве предпочтительной терапии первой линии для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1). Принимая во внимание настороженность в отношении побочных эффектов, проведено исследование комбинированных режимов, основнымb компонентами которых являются долутегравир и эфавиренз в низких дозах, в качестве терапии первой линии для лечения ВИЧ-1 в условиях ограниченных ресурсов здравоохранения.

Методы. В Камеруне проведено открытое многоцентровое рандомизированное исследование неменьшей эффективности III фазы. Взрослые пациенты с инфекцией ВИЧ-1, ранее не получавшие антиретровирусные препараты и имеющие уровень нагрузки РНК ВИЧ-1 не менее 1000 копий/мл, были случайным образом распределены в группы терапии тенофовиром, ламивудином и долутегравиром или препаратом эфавиренз в низкой дозе (400 мг, сокращенно EFV400) в составе режима сравнения. Первичная конечная точка - доля участников с вирусной нагрузкой <50 копий/мл через 48 нед в соответствии с алгоритмом моментальной оценки Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США. Рассчитано различие между группами лечения, установлен порог не меньшей эффективности в 10 процентных пунктов.

Результаты. Исследуемые препараты получали 613 участников. Через 48 нед терапии в группе долутегравира вирусная нагрузка <50 копий/мл выявлена у 231 (74,5%) из 310 участников, в группе EFV400 - у 209 (69,0%) из 303; различие между группами составило 5,5 процентных пункта [95% доверительный интервал (ДИ) от -1,6 до 12,7; р<0,001 для неменьшей эффективности]. Из 207 пациентов с исходной вирусной нагрузкой не менее 100 000 копий/мл в группе долутегравира у 137 (66,2%) обнаружена вирусная нагрузка <50 копий/мл; в группе EFV400 -у 123 (61,5%) из 200; различие составило 4,7 процентных пункта (95% ДИ от -4,6 до 14,0). Вирусологическая неудача (вирусная нагрузка >1000 копий/мл) выявлена у 3 участников в группе долутегравира (мутации, ведущие к лекарственной резистентности, не обнаружены ни у одного) и у 16 пациентов группы EFV400. Прибавка массы тела в группе долутегравира была больше, чем в группе EFV400 (медиана прибавки массы тела соответственно 5,0 и 3,0 кг, распространенность ожирения соответственно 12,3 и 5,4%).

Заключение. Через 48 нед лечения у взрослых жителей Камеруна, инфицированных ВИЧ-1, режим терапии на основе долутегравира оказался не менее эффективен для подавления репликации вируса, чем режим сравнения на основе EFV400. Подавление репликации вируса у пациентов с вирусной нагрузкой не менее 100 000 копий/мл в начале антиретровирусной терапии наблюдали реже, чем предполагалось.

Регистрационные данные исследования: NAMSAL ANRS 12313, номер на сайте QinicaLTriaLs.gov - NCT02777229.

Финансирование. Компания "Юнитэйд" (Unitaid) и Французское Национальное агентство по исследованию СПИДа.

© 2019 Медицинское общество Массачусетса.


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»