Дефицит витамина D является новой неинфекционной пандемией XXI в. среди взрослых людей, проживающих севернее 35-й параллели. Он обусловлен снижением длительности пребывания людей на солнце. Отмечены патогенетические связи между дефицитом витамина D и ростом аутоиммунных заболеваний [сахарный диабет 1-го типа, ревматоидный артрит, атопический дерматит, гнездная алопеция (ГА), красная волчанка, псориаз]. Жители всей территории России, Европы, практически всей Северной Америки находятся в зоне риска развития дефицита/недостаточности витамина D. Это связывают с тем, что угол падения ультрафиолетовых (УФ) длинноволновых лучей типа В в данных регионах земного шара не позволяет полноценно использовать механизм синтеза витамина D в коже.
На основании опубликованных научных исследований можно утверждать, что не менее 50% населения земли имеют дефицит витамина D той или иной степени выраженности [1]. В группе риска находятся грудные младенцы, пожилые люди, люди с ограниченным пребыванием на солнце, темнокожие, люди с ожирением, с заболеваниями, сопровождающимися нарушением всасывания жиров, в том числе перенесшие операции шунтирования желудка. С возрастом доля людей с дефицитом витамина D увеличивается до 80-90% [2]. Это связывают со снижением содержания предшественника витамина D-7-дегидрохолестерола в коже пожилых людей.
Дефицит витамина D - результат не только недостаточной инсоляции, но и неадекватного питания, нарушения всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), повышенной потребности или повышения его экскреции. Питание, обедненное витамином D, обычно связано с аллергией на молочный белок, непереносимостью лактозы и строгим вегетарианством [3, 4].
Витамин D отнесен к группе жирорастворимых витаминов. Он естественным образом присутствует лишь в очень ограниченном количестве продуктов питания. В организме человека он вырабатывается только в определенных условиях, когда УФ-лучи солнечного света попадают на кожу. В организме человека витамин D за счет двухступенчатой метаболизации превращается в активную - гормональную форму, оказывая многообразные биологические эффекты. Активный метаболит витамина D ведет себя как истинный гормон, в связи с чем он получил название D-гормона.
При воздействии УФ-излучения в эпидермальных кератиноцитах и дермальных фибробластах кожи из 7-дегидрохолестерина синтезируется провитамин D3. Далее он преобразуется (спонтанная термическая изомеризация) в витамин D, который после связывания с белком-носителем переносится в печень и гидроликсилируется до 25-гидрок-сивитамина D, далее в почках происходит образование биологически активной формы 1,25-дигидроксивитамина D [5]. Новые представления о витамине D как о мощном стероидном гормоне привели к существенной переоценке его физиологической роли в организме человека. Достаточный уровень D-гормона необходим на протяжении всей жизни человека, поскольку он регулирует процессы, отвечающие за синтез половых гормонов, регуляцию углеводного обмена и др.
Витамин D - один из регуляторов иммунных механизмов. Он ингибирует дифференцировку и созревание дендритных клеток, уменьшает экспрессию генов главного комплекса гистосовместимости (МНС, от англ. major histocompatibility complex) класса II, CD4+, CD8+, CD86+ и подавляет секрецию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, интерферон и фактор некроза опухоли α. ИЛ-12 является цитокином, который участвует в смещении иммунного ответа по Тh1-фенотипу. Витамин D через ингибирование ИЛ-12 участвует в смещении иммунного ответа с Th1 на Тh2-фенотип ответа. Было высказано предположение, что ингибирование фенотипа Th1 и потенцирование Тh2-фенотипа является одним из механизмов, при котором витамин D подавляет аутоиммунные заболевания, опосредуемые Тh1-иммунным ответом [6-8].
Одним из аутоиммунных заболеваний является ГА - распространенная форма выпадения волос, составляющая 25% всех случаев обращения к врачам-дерматовенерологам. Алопеция встречается с одинаковой частотой как у мужчин, так и у женщин. У большинства пациентов первые признаки ГА возникают в возрасте до 40 лет. В большинстве случаев, когда потеря волос ограничена несколькими небольшими участками, можно ожидать спонтанной ремиссии (примерно до 80% в течение 1 года), хотя у большинства пациентов случаются рецидивы. Прогноз распространенной формы ГА менее благоприятный - спонтанное возобновление роста волос отмечается менее чем у 10% пациентов. Алопеция в форме офиазиса также имеет тенденцию к торпидному течению. К другим признакам, указывающим на плохой прогноз, относятся начало в детском возрасте, потеря волос на теле, поражение ногтей, атопия и положительный семейный анамнез ГА [9]. Согласно данным Университетской клиники Чикаго, у 50% заболевших ГА до начала пубертатного периода в последующем развилась тотальная форма заболевания. Общая частота рецидивов составила 86%; при длительности наблюдения 20 лет этот показатель возрос до 100% [10].
ГА - аутоиммунное заболевание с поражением волосяных фолликулов. Заболевание имеет многофакторный характер, что предполагает комплексное взаимодействие генетических особенностей организма и экзогенных триггеров, провоцирующих развитие ГА [10]. У пациентов, страдающих ГА, отмечена повышенная частота выявления других аутоиммунных заболеваний, в частности аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, витилиго, атопического дерматита, сахарного диабета 1-го типа, красной волчанки и пр. [3, 11-15]. В качестве возможного пускового механизма ГА рассматривают целый ряд факторов окружающей среды, в том числе аллергические состояния, болезни атопического круга, стресс или длительное психологическое напряжение, генерализованные вирусные и бактериальные инфекционные процессы, которые у восприимчивых людей могут способствовать неадекватному иммунному ответу, направленному против волосяных фолликулов.
Одной из особенностей биологии волос является формирование иммуносупрессивной среды вокруг волосяной луковицы, которая защищает его от патологических иммунных реакций и потери функций. Формирование иммуносупрессивной среды обусловлено несколькими факторами - отсутствием антигенов МНС класса I во внешней оболочке корневого влагалища и в клетках матрикса волосяного фолликула. Считается, что нарушение этой "иммунной привилегии" волосяного фолликула способствует развитию ГА, при которой воспалительные клетки атакуют пигмент-продуцирующие луковицы анагеновых волос. В ряде публикаций показано, что ассоциированные с меланогенезом аутоантигены, которые в норме исключены из "иммунной привилегии" функционального волосяного фолликула, могут быть ключевой мишенью аутоагрессивного воспаления при ГА [16, 17].
Уникальной гистопатологической особенностью острой стадии ГА является плотное накопление лимфоцитов вокруг волосяных луковиц - так называемый рой пчел, являющийся следствием срыва "иммунной привилегии" волосяного фолликула и воздействием аутоантигенов, что приводит к накоплению аутореактивных Т-клеток. Мононуклеарные клетки, которые накапливаются в волосяной луковице и вокруг нее, состоят из 60-80% СD4+-Т-клеток, 20-40% СD8+-Т-клеток и NK-клеток. Интерферон-γ, представитель Th1-цитокинов, также участвует в формировании очагов ГА и может вызвать нарушение "иммунной привилегии" волосяного фолликула путем активизации экспрессии антигенов МНС класса I [3, 4].
Для поддержания гомеостаза в коже присутствуют компоненты гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, которые участвуют в местном гормональном ответе кожи на стресс [18]. Волосяной фолликул человека является периферической частью гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, которая работает по принципу обратной отрицательной связи. По всей внешней оболочке корневого влагалища волосяного фолликула присутствуют рецепторы к кортикотропин-рилизинг-гормону (CRH и CRH-1). Волосяной фолликул синтезирует кортизол в ответ на выработку CRH, участвуя таким образом в защитном гормональном ответе на стресс. Методом гибридизации in situ была выявлена экспрессия CRH-рецептора у 3 пациентов с ГА, выпадению волос у которых предшествовал эмоциональный стресс. Экспрессия CRH, ACTH, MSH была значительно увеличена в эпидермисе, волосяных фолликулах и сальных железах из очагов выпадения волос у пациентов с ГА по сравнению с данными здорового контроля. Таким образом, эмоциональный стресс может повлиять на пациентов с ГА из-за слабой выработки кортикостерона в ответ на стимуляцию CRH и иммунного повреждения [3, 19-26].
Все существующие варианты лечения ГА (использование глюкокортикоидов в виде наружной, инъекционной и системной терапии, а также иммунодепрессантов) часто неэффективны и не изменяют естественного течения заболевания [2]. Учитывая последние данные о ведущей роли в патогенезе аутоиммунного выпадения волос витамина D, изучении иммунной и гормональной регуляции волосяного фолликула необходимо пересмотреть подходы к профилактике и лечению ГА, как одного из аутоиммунных заболеваний.
Во многих исследованиях было показано, что рецепторы для витамина D (VDR) представлены в волосяных фолликулах. При недостатке VDR уменьшаются эпидермальная дифференцировка и рост волосяных фолликулов. Поскольку развитие ГА в основном опосредуется Тh1-типом иммунного ответа, дефицит витамина D играет ключевую роль при данном виде потери волос. Снижение уровня сывороточного витамина D при ГА по сравнению со здоровыми субъектами отмечено многими исследователями. M. Mahamid и соавт. предположили, что уровни сывороточного 25-гидрокси-холекальциферола <30 нг/мл были связаны с возникновением ГА [25]. R. D'Ovidio и соавт. выявили, что снижение уровней сывороточного 25(ОН)D сопровождалось компенсаторным увеличением уровней паратиреоидного гормона, и это подтвердило реальный дефицит витамина D у пациентов с ГА [26]. M. Unal и соавт. обнаружили дефицит витамина D у детей с ГА и контрольной группой, что, по их мнению, может усугублять течение болезни и приводить к потере волос [27]. D. Kim и соавт. выявили более низкие уровни тканевых и сывороточных VDR при ГА, чем в контрольной группе [28], c отрицательной корреляцией между степенью ГА и уровнем тканевых VDR. Схожие результаты получены Y. Lim и соавт. [29]. Авторы обнаружили значительно меньшую экспрессию VDR в волосяных фолликулах и клетках эпидермиса в очагах алопеции, чем в здоровой коже, и уровни VDR были ниже у пациентов с более тяжелой формой выпадения волос. Уменьшение экспрессии VDR в очагах ГА было связано с уменьшением сигналов, ассоциированных с Wnt/β-catenin сигнальным путем дифференцировки клеток. Авторы предположили, что снижение экспрессии VDR в очагах ГА может быть связано с подавлением клеточной дифференцировки, поскольку было выявлено снижение экспрессии инволюмина и филаггрина в волосяных фолликулах и эпидермисе [28, 29]. Несмотря на ряд сообщений о дефиците или недостаточности витамина D у пациентов с ГА местное применение аналогов витамина D оценивали редко [7]. D. Kim и соавт. наблюдали полное восстановление роста волос в пораженной зоне после применения местного раствора кальципотриола (50 мкг/мл) в течение 3 мес у 7-летнего мальчика [28] и прекращение выпадения волос во время 6-месячного наблюдения. В биоптатах кожи, взятых до начала лечения, была выявлена потеря VDR-экспрессии пораженных волосяных фолликулов. Экспрессия VDR была обнаружена вновь после восстановления роста волос. Эти результаты, по-видимому, подтверждают корреляцию между экспрессией VDR и клиническим ростом волос, подчеркивая роль витамина D при ГА. Кератиноциты способны метаболизировать витамин D в активной форме, поскольку они обладают активностью 1α-гидроксилазы и 25-гидроксилазы. Другие клетки, включая макрофаги и дендритные клетки, также синтезируют активную форму витамина D, и этот процесс преимущественно регулируется иммунными сигналами, а не концентрацией кальция или паратиреоидного гормона [7, 30, 31]. Учитывая роль этих клеток в развитии аутоиммунного воспаления, эффект влияния витамина D на развитие ГА как аутоиммунного заболевания становится очевидным.
Измерение уровня витамина D3 в плазме крови в настоящее время проводится двумя методами: иммуноферментным анализом (ИФА) и жидкостной хроматографией с масс-спектрометрией в его разновидности - высокоэффективной жидкостной хроматографией с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС). Принципиальные различия в физико-химической природе этих методов являются причиной различий результатов, полученных в одной и той же пробе. Сравнительный анализ методов определения витамина D3 в плазме крови показывает, что результаты, полученные методом ИФА, имеют большую систематическую ошибку и не отражают реальный уровень витамина D3 из-за влияния многочисленных метаболитов. В ряде зарубежных исследований выявлен высокий уровень систематической ошибки и низкая корреляция результатов ИФА и ВЭЖХ-МС. Однако полученные авторами данные демонстрируют очень сильную зависимость между результатами измерений этих двух методов. По-видимому, причиной разных результатов определения D3 является использование различных моноклональных антител, доступных на рынке реактивов для определения уровня гормонов. Окончательное установление причин таких различий - задача для будущих исследований. В то же время выведенное авторами уравнение линейной регрессии [ВЭЖХ-МС (нм/мл) = 1,2808 х (ИФА) (нмоль/мл) + 6,9731] позволяет практикующему эндокринологу быстро и с высокой степенью достоверности определить уровень чистого витамина D3 у пациента.
Заключение
Новые представления о витамине D как о мощном стероидном гормоне привели к существенной переоценке его физиологической роли в организме человека. Роль витамина D как одного из регуляторов иммунных реакций в механизме развития аутоиммунных заболеваний вызывает пристальный интерес. На примере одной из аутоиммунных патологий - ГА был проведен анализ взаимосвязи иммунной и гормональной регуляции волосяного фолликула и определена роль витамина D в патогенезе аутоиммунного заболевания. При длительном дефиците витамина D у пациентов с генетической предрасположенностью существует большая вероятность развития ГА. Физиологический стресс у таких пациентов на фоне относительной недостаточной выработки кортикостероидных гормонов способен как запускать первичное аутоиммунное воспаление волосяного фолликула, так и провоцировать последующие рецидивы. Учитывая большую распространенность дефицита витамина D у населения в мире, появление любого аутоиммунного заболевания, включая ГА, можно условно рассматривать как один из симптомов длительно существующего дефицита витамина D. Поэтому нормализация уровня витамина D и гормонального фона рассматривается как патогенетический подход к лечению ГА и профилактики других аутоиммунных патологий. У пациентов с клиническими проявлениями ГА рекомендуется начинать терапию с приема системных препаратов витамина D в лечебных дозировках в сочетании с топическим нанесением мазей, содержащих кальципотриол, на кожу в области очагов выпадения волос. В это же время необходимо выявлять и устранять причины, приводящие к неполноценной выработке глюкортикоидных гормонов как основы для собственных противовоспалительных механизмов борьбы с аутоиммунными процессами.
Литература
1. Spano F., Donovan J.C. Official Publication of The College of Family Physicians of Canada. Alopecia areata. Part 1: pathogenesis, diagnosis, and prognosis // Can. Fam. Physician. 2015. Vol. 61, N 9. P. 751755.
2. Гаджигороева А.Г. Клиническая трихология. Москва : Практическая медицина, 2014. 182 с.
3. Ito T. Recent advances in the pathogenesis of autoimmune hair loss disease alopecia areata // Clin. Dev. Immunol. 2013. Vol. 2013. Article ID 348546.
4. Rork J.F., Rashighi M., Harris J.E. Understanding autoimmunity of vitiligo and alopecia areata // Curr. Opin. Pediatr. 2016. Vol. 28, N 4. P. 463-469.
5. Mostafa W.Z. et al. Vitamin D and the skin: focus on a complex relationship: a review // J. Adv. Res. 2015. Vol. 6, N 6. P. 793-804.
6. Bhat Y.J., Latif I., Sajad P. Vitamin D level in alopecia areata // Indian J. Dermatol. 2017. Vol. 62, N 4. P. 407-410.
7. Gerkowicz A., Chyl-Surdacka K., Krasowska D., Chodorowska G. The role of vitamin D in non-scarring alopecia // Int. J. Mol. Sci. 2017. Vol. 18, N 12. Article ID 2653.
8. Wang J., Lv S., Chen G. Meta-analysis of the association between vitamin D and autoimmune thyroid disease // Nutrients. 2015. Vol. 7, N 4. P. 2485-2498.
9. Tan E., Tay Y.-K., Goh C.L. ТТю pattern and profile of alopecia areata in Singapore - a study of 219 Asians // Int. J. Dermatol. 2002. Vol. 41. P. 748-753.
10. Profile of 513 patients with alopecia areata: associations of disease subtypes with atopy, autoimmune disease and positive family history // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2006. Vol. 20, N 9. P. 1055-1060.
11. Seyrafi H., Akhiani M., Abbasi H., Mirpour S. Evaluation of the profile of alopecia areata and the prevalence of thyroid function test abnormalities and serum autoantibodies in Iranian patients // BMC Dermatol. 2005. Vol. 5. P. 11.
12. Cunliffe W.J., Hall R., Stevenson C.J., Weightman D. Alopecia areata, thyroid disease and autoimmunity // Br. J. Dermatol. 1969. Vol. 81. P. 877-881.
13. Alsantali A. Alopecia areata: a new treatment plan // Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. 2011. Vol. 4. P 107-115.
14. Paus R., Slominski A., Czarnetzki B.M. Is alopecia areata an autoimmune-response against melanogenesis-related proteins, exposed by abnormal MHC class I expression in the anagen hair bulb? // Yale J. Biol. Med. 1993. Vol. 66, N 6. P. 541-544.
15. Gilhar A., Landau M., Assy B., Shalaginov R. Melanocyte-associated T cell epitopes can function as autoantigens for transfer of alopecia areata to human scalp explants on Prkdc(scid) mice // J. Invest. Dermatol. 2001. Vol. 117, N 6. P. 1357-1362.
16. Slominski A., Wotsman J., Luger T., Paus R., Solomon S. Corticotropin releasing hormone and proopiomelanocortin involvement in the cutaneous response to stress // Physiol. Rev. 2000. Vol. 80, N 3. P. 979-1020.
17. Arck P.C., Handjiski B., Peters E.M.J. et al. Stress inhibits hair growth in mice by induction of premature catagen development and deleterious perifollicular inflammatory events via neuropeptide substance P-dependent pathways // Am. J. Pathol. 2003. Vol. 162, N 3. P. 803-814.
18. Ito I., Ito T., Kromminga A. et al. Human hair follicles display a functional equivalent of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and synthesize cortisol // FASEB J. 2005. Vol. 19, N 10. P. 1332-1334.
19. Katsarou-Katsari A., Singh L.K., Theoharides T.C. Alopecia areata and affected skin CRH receptor upregulation induced by acute emotional stress // Dermatology. 2001. Vol. 203, N 2. P. 157-161.
20. Kim H.S., Cho D.H., Kim H.J., Lee J.Y. et al. Immunoreactivity of corticotropin-releasing hormone, adrenocorticotropic hormone and melanocyte-stimulating hormone in alopecia areata // Exp. Dermatol. 2006. Vol. 15, N 7. P. 515-522.
21. Elenkov I.J., Chrousos G.P. Stress hormones, proinflammatory and anti-inflammatory cytokines, and autoimmunity // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. Vol. 966. P. 290-303.
22. Zhang X., Yu M., Yu W., Weinberg J. et al. Development of alopecia areata is associated with higher central and peripheral hypothalamic-pituitary-adrenal tone in the skin graft induced C3HHeJ mouse model // J. Invest. Dermatol. 2009. Vol. 129, N 6. P 1527-1538.
23. Christoph T. et al. The human hair follicle immune system: cellular composition and immune privilege // Br. J. Dermatol. 2000. Vol. 142, N 5. P. 862-873.
24. Yokoyama W.M. et al. Licensing of natural killer cells by selfmajor histocompatibility complex class I // Immunol. Rev. 2006. Vol. 214. P. 143-154.
25. Mahamid M., Abu-Elhija O., Samamra M., Mahamid A., Nseir W. Association between vitamin D levels and alopecia areata // Isr. Med. Assoc. J. 2014. Vol. 16, N 6. P. 367-370.
26. d’Ovidio R., Vessio M., d’Ovidio F.D. Reduced level of 25-hydroxyvi-tamin D in chronic/relapsing alopecia areata // Dermatoendocrinology. 2013. Vol. 5, N 2. P. 271-273.
27. Unal M., Gonulalan G. Serum vitamin D level is related to disease severity in pediatric alopecia areata // J. Cosmet. Dermatol. 2018. Vol. 17, N 1. P 101-104.
28. Kim D.H., Lee J.W., Kim I.S., Choi S.Y., Lim Y.Y., Kim H.M. et al. Successful treatment of alopecia areata with topical calcipotriol // Ann. Dermatol. 2012. Vol. 24, N 3. P 341-344.
29. Lim Y.Y., Kim S.Y., Kim H.M., Li K.S., Kim M.N., Park K.C. et al. Potential relationship between the canonical Wnt signaling pathway and expression of the vitamin D receptor in alopecia // J. Clin. Exp. Dermatol. 2014. Vol. 39, N 3. P. 368-375.
30. Erpolat S., Sarifakioglu E., Ayyildiz A. 25-hydroxyvitamin D status in patients with alopecia areata // Postepy Dermatol. Alergol. 2017. Vol. 34, N 3. P. 248-252.
31. Deluca H.F., Cantorna M.T. Vitamin D: its role and uses in immunology // FASEB J. 2001. Vol. 15, N 14. P 2579-2585.