Плохими прогностическими факторами являются [45]:
■ отношение нейтрофилов к лимфоцитам >3,13;
■ абсолютное содержание лимфоцитов <0,8;
■ 5рС2<90%;
■ ЛДГ >245 МЕ/л;
■ ферритин >300 мкг/л;
■ С-реактивный белок >100 мг/л;
■ D-димер >1000 нг/мл.
Инструментальная диагностика
Пульсоксиметрия с измерением SpO2 для выявления дыхательной недостаточности и оценки выраженности гипоксемии. Пульсоксиметрия - простой и надежный скрининговый метод, позволяющий выявлять пациентов с гипоксемией, нуждающихся в респираторной поддержке, и оценивать ее эффективность.
КТ легких приоритетна, так как является более чувствительным методом для диагностики пневмонии вирусной этиологии, поэтому рекомендуется всем пациентам с подозрением на пневмонию. Наличие таких признаков вирусной пневмонии, как снижение пневматизации легочной ткани по типу "матового стекла", с утолщением внутридольковых септ ("булыжная мостовая") или без них, "обратное гало" или другие признаки организующей пневмонии (в более поздних фазах заболевания), расположение преимущественно периферическое, с двусторонним характером поражения (встречаются в 70% случаев), может соответствовать новой коронавирусной инфекции COVID-19 [23].
Электрокардиография в стандартных отведениях рекомендуется всем пациентам. Данное исследование не несет какой-либо специфической информации, однако в настоящее время известно, что вирусная инфекция и пневмония, помимо декомпенсации хронических сопутствующих заболеваний, увеличивают риск развития нарушений ритма и острого коронарного синдрома, своевременное выявление которых значимо влияет на прогноз. Кроме того, определенные изменения на электрокардиограмме (например, удлинение интервала QT) требуют внимания при оценке кардиотоксичности ряда антибактериальных препаратов (респираторные фторхинолоны, макролиды), противомалярийных препаратов, применяемых в настоящее время в качестве этиотропных для лечения COVID-19.
Не рекомендовано применение РГ, КТ и УЗИ при наличии симптомов респираторной инфекции на амбулаторном этапе лечения COVID-19 при стабильном состоянии пациента и отсутствии признаков дыхательной недостаточности. При регулярном наблюдении за пациентом применение лучевых методов возможно по конкретным клиническим показаниям и при наличии технических и организационных возможностей. Методом выбора в этом случае является КТ легких по стандартному протоколу без внутривенного контрастирования в амбулаторных условиях. Использование РГ и УЗИ в этих случаях нецелесообразно.
Специфическая лабораторная диагностика
Для специфической лабораторной диагностики COVID-19 применяют метод амплификации нуклеиновых кислот. Выявление РНК SARS-CoV-2 методом ПЦР проводится всем пациентам с признаками острой респираторной инфекции по назначению медицинского работника.
Обязательному обследованию на выявление РНК 5AR5-CoV-2 подвергаются:
■ люди старше 65 лет с признаками респираторных заболеваний;
■ вернувшиеся на территорию РФ из стран и с территорий, где выявлены случаи инфекции;
■ контактировавшие с больным COVID-19 или подозрительным на заболевание COVID-19;
■ пациенты с диагнозом "внебольничная пневмония".
Особое внимание уделяется обследованию медицинских работников, имеющих риски инфицирования COVID-19 на рабочих местах, с кратностью 1 раз в неделю, а при появлении симптомов, не исключающих COVID-19, немедленно. Находящиеся в учреждениях постоянного пребывания независимо от организационно-правовой формы (специальные учебно-воспитательные учреждения закрытого типа, кадетские корпуса, дома-интернаты, учреждения ФСИН России) и персонал таких организаций при появлении симптомов респираторного заболевания подлежат незамедлительному обследованию на COVID-19.
Биологическим материалом для исследования являются: материал, полученный при взятии мазка из носа, носоглотки и/или ротоглотки; промывные воды бронхов, полученные при фибробронхоскопии (бронхоальвеолярный лаваж), (эндо)трахеальный, назофарингеальный аспират, мокрота, цельная кровь, сыворотка, моча, кал (при кишечной дисфункции), биопсийный или аутопсийный материал легких. Основным видом биоматериала для лабораторного исследования является мазок из носоглотки и/или ротоглотки.
Все образцы, полученные для лабораторного исследования, следует считать потенциально инфекционными и при работе с ними необходимо соблюдать требования СП 1.3.3118-13 "Безопасность работы с микроорганизмами I-II групп патогенности (опасности)". Медицинские работники, которые собирают или транспортируют клинические образцы в лабораторию, должны быть обучены требованиям и правилам биологической безопасности при работе и сборе материала, подозрительного на зараженность микроорганизмами II группы патогенности.
Образцы транспортируют с соблюдением требований СП 1.2.036-95 "Порядок учета, хранения, передачи и транспортирования микроорганизмов I-IV групп патогенности". На сопровождающем формуляре указывают наименование подозреваемой острой респираторной инфекции, предварительно лаборатория уведомляют о том, какой образец транспортируется. Транспортировка возможна на льду.
Разработано несколько вариантов тест-систем. Одни из них направлены на обнаружение коронавируса SARS-CoV-2, другие могут выявлять также антитела к SARS-CoV-2 методом иммуноферментного анализа. Важно, что все тесты позволяют определять инфицированность даже на самых ранних стадиях развития инфекционного процесса. Поиск иммунных биомаркеров, которые могут отличать тяжелую/критическую инфекцию от легкой/умеренной, поможет определить мишени для иммунотерапии COVID-19.
Что касается других способов диагностики коронавируса, они являются вспомогательными, их можно применять для оценки степени поражения организма и течения инфекции.
Дифференциальная диагностика
При проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать данные эпидемиологического анамнеза, клинические симптомы и их динамику. Во всех подозрительных случаях показано обследование на SARS-COV-2 и возбудителей других респираторных инфекций.
Необходимо дифференцировать новую коронавирусную инфекцию с гриппом, острыми вирусными инфекциями, вызываемыми вирусами из группы ОРВИ, вирусными гастроэнтеритами, бактериальными возбудителями респираторных инфекций. Для этого всем заболевшим проводят исследования с применением методов амплификации нуклеиновых кислот на возбудители респираторных инфекций: вирусы гриппа типа А и В, респираторно-синцитиальный вирус, вирусы парагриппа, риновирусы, аденовирусы, человеческие метапневмовирусы, MERS-CoV. Обязательно проведение микробиологической (культуральное исследование) и/или ПЦР-диагностики на Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae type B, Legionella pneumophila, а также иные возбудители бактериальных респираторных инфекций нижних дыхательных путей. Для экспресс-диагностики можно использовать экспресс-тесты по выявлению пневмококковой и легионеллезной антигенурии.
Лечение
Согласно Временным методическим рекомендациям Минздрава России 6-й версии, основным подходом к терапии COVID-19 должно быть упреждающее назначение лечения до развития полного симптомокомплекса жизнеугрожающих состояний, а именно пневмонии, ОРДС, сепсиса.
В рамках оказания медицинской помощи необходим мониторинг здоровья пациента для выявления признаков ухудшения его клинического состояния. Пациенты, инфицированные SARS-CoV-2, должны получать поддерживающую патогенетическую и симптоматическую терапию.
Лечение коморбидных состояний и осложнений осуществляется в соответствии с клиническими рекомендациями, стандартами медицинской помощи по данным заболеваниям, состояниям и осложнениям.
Перечень возможных к назначению лекарственных препаратов для этиотропной терапии инфекции, вызываемой коронавирусом SARS-CoV-2, патогенетическая и симптоматическая терапия подробно описаны во Временных методических рекомендациях Минздрава России 6-й версии. Список возможных к назначению лекарственных средств для лечения COVID-19 у взрослых представлен в табл. 2.
Здесь же нужно выделить некоторые важные аспекты, дополняющие основные рекомендации к лечению и являющиеся не менее значимыми в разработке стратегии персонифицированной терапии.
Решение по тактике лечения пациентов с COVID-19 должна принимать мультидисциплинарная команда врачей, знакомых с триггерами, проявлениями и лечением коморбидных состояний.
В периоде органных поражений (капилляро-альвеолита) на фоне проводимой этиотропной и патогенетической терапии требуется уделить особое внимание (при наличии ОДН) учету количества введенной per os и внутривенно жидкости, диуреза. Данное состояние требует ограничения введения жидкости, соблюдения отрицательного водного баланса. Для снятия отека альвеолярно-капиллярной мембраны показано введение белковых препаратов (альбумин 10-20% раствор 100 мл внутривенно капельно, свежезамороженная плазма 200-400 мл внутривенно капельно).
Таблица 2. Список возможных к назначению лекарственных средств для лечения COVID-19 у взрослых*
* Временные методические рекомендации Минздрава России (версия 6) по профилактике, диагностике, лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Приложение 7.
Обобщенные результаты клинических исследований и систематизированного анализа молекулярных механизмов действия относится к ингибиторам слияния (фузии), взаимодействует с гемагглютинином вируса и препятствует слиянию липидной оболочки вируса и клеточных мембран воздействия показали, что применение курсовой терапии гидролизатом плаценты человека обеспечивает снижение уровней ферритина в периферической крови, элиминацию гемосидериновых отложений железа в печени, восстановление баланса регуляторных факторов гомеостаза железа, активацию пролиферации и дифференцировки гепатоцитов, восстановление мембранной функции гепатоцитов, нормализацию показателей печеночных ферментов (аналин-, аспартатаминотрансферазы, гамма-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, ЛДГ и билирубина), активацию белково-синтетической функции поврежденной печени, увеличение синтеза альбумина, повышение концентрации глутатиона и активности ферментов супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы в гепатоцитах, активацию ферментов антиоксидантной защиты и инактивацию токсичных метаболитов [46].
В период восстановления нарушенных функций органов для улучшения микроциркуляции патогенетическая терапия должна включать дезагреганты, антикоагулянты (прямые и непрямые), антиоксиданты (аскорбиновая кислота, токоферол). Применение иммуномодуляторов, препаратов, улучшающих метаболизм, гепатопротекторов рассмотрено в недавно опубликованных Рекомендациях по ведению больных с COVID-19 и различного рода заболеваниями печени (в том числе и после гепатотрансплантации) European Association Study of Liver (EASL) и European Society of Clinical Microbiology and Infection Diseases (ESCMID) [47].
В период реконвалесценции (ранней и поздней) следует обратить внимание на профилактику развития фиброзов путем улучшения метаболизма в тканях. Ангиопротекторы, микроциркулянты и общеукрепляющая терапия (витамины группы В, адаптогены), метаболические средства помогут эффективно реабилитировать пациентов с патологией легких, почек, надпочечников.
С учетом предложенной гипотетической схемы патогенеза болезни необходимо подходить более взвешенно к назначению ритонавира/лопинавира, хлорохина и гидроксихлорохина в качестве этиотропных препаратов.
Тоцилизумаб пациентам с COVID-19 не рекомендуется назначать при гиперчувствительности к нему или его компонентам, туберкулезе, подтвержденной бактериальной инфекции (сепсисе), сопутствующих оппортунистических инфекциях (хламидии, микоплазмы, пневмоциты, грибы), активной герпетической инфекции (вирусы герпеса), нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 0,5х109/л), тромбоцитопении (число тромбоцитов менее 50х109/л), увеличении показателей АЛТ/АСТ более чем в 5 раз по сравнению с верхними границами нормы (более 5N) [48]. У пациентов с COVID-19 тоцилизумаб рекомендуется применять с осторожностью при рецидивирующих инфекционных заболеваниях в анамнезе, при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете), при заболеваниях печени или печеночной недостаточности [48].
Отдельно следует рассматривать вопрос о назначении антибиотиков лицам моложе 65 лет и без сопутствующих заболеваний. Их назначение с первых дней заболевания при среднетяжелых и тяжелых формах новой коронавирусной инфекции не всегда оправданно. Данное решение должно приниматься коллегиально с учетом нарастания ухудшения самочувствия пациента.
В настоящее время ведется разработка протоколов клинического применения антиковидной плазмы для практического здравоохранения, включая определение показаний и противопоказаний к ее использованию, порядок медицинского обследования донора и правил заготовки. Использование плазмы крови от перенесших инфекцию для лечения других пациентов с этим же заболеванием или для защиты здоровых людей от заражения этим же заболеванием имеет давнюю историю [49]. Действительно, выздоровевшие пациенты часто имеют относительно высокий уровень антител против патогена в своей крови. Тем не менее верификация и уточнение необходимы, чтобы использовать этот метод для широкомасштабного применения до того, как конкретные методы лечения еще не разработаны.
Основными критериями эффективности проводимой терапии являются динамика клинического ответа: улучшение самочувствия, снижение уровня лихорадки, появление аппетита, уменьшение одышки, повышение SpC2.
Профилактика
Для борьбы с развернувшейся пандемией необходимы широкомасштабные меры по сокращению уровня передачи COVID-19 от человека к человеку. Особое внимание и усилия по защите или сокращению масштабов передачи возбудителя инфекции следует уделять группам повышенного риска инфицирования, включая медицинских работников, детей и пожилых людей. Изменения проявлений эпидемического процесса необходимо контролировать с учетом потенциальных путей передачи возбудителя, субклинических и бессимптомных вариантов течения инфекции. Дополнительно следует учитывать возможность адаптации, эволюции и распространение вируса среди людей, а также возможных промежуточных животных и природных резервуаров возбудителя.
Специфическая профилактика не разработана. Несомненно, стратегия научных исследований должна быть направлена на скорейшую разработку вакцин для активной иммунизации против COVID-19. Такие исследования ведутся в 15 странах мира. За основу взят опыт создания вакцин на основе белка S для формирования длительно сохраняющихся вирус-нейтрализующих антител [50]. В России в нескольких исследовательских центрах проводят изыскания по разработке вакцины против новой коронавирусной инфекции с использованием новейших технологий.
Неспецифическая профилактика представляет собой мероприятия, направленные на предотвращение распространения инфекции, и проводится в отношении источника инфекции (больной человек), механизма передачи возбудителя инфекции, а также потенциально восприимчивого контингента.
Защита медицинских работников здравоохранения имеет первостепенное значение для предотвращения как внутрибольничных инфекций, так и распространения COVID-19 среди населения. Поэтому во время всех процедур, связанных с оказанием помощи больным с признаками ОРВИ, с подозрением на коронавирусную инфекцию и подтвержденным (вероятным) случаем, следует использовать средства индивидуальной защиты (СИЗ) для обеспечения безопасности [СП 1.3.3118-13 "Безопасность работы с микроорганизмами I-II групп патогенности (опасности)"], состоящие из респираторной маски FFP2/FFP3 (N95), перчаток, защитных очков и/или защитного экрана и водонепроницаемого комбинезона.
Можно условно выделить 3 уровня защиты в зависимости от степени возможного инфицирования SARS-CoV.
I уровень: медицинский персонал, оказывающий медицинскую помощь пациентам, не инфицированным COVID-19.
II уровень: медицинский персонал, работающий непосредственно с пациентами, инфицированными COVID-19 (кроме стационаров); медицинский персонал амбулаторно-поликлинических учреждений, работающий непосредственно с пациентами, инфицированными COVID-19 (выездные бригады); специализированные бригады скорой (неотложной) медицинской помощи, выезжающие на вызов к пациенту, инфицированному (подозрительному) на COVID-19.
III уровень: медицинский персонал, работающий непосредственно с пациентами, инфицированными COVID-19, в стационарах, где развернуты койки для оказания специализированной медицинской помощи.
Виды применяемых СИЗ в зависимости от уровня защиты
I. Состав условного комплекта I уровня защиты
1. Шапочка медицинская.
2. Маска медицинская.
3. Защитный халат медицинский.
4. Перчатки медицинские.
II. Состав условного комплекта II уровня защиты
1. Респиратор медицинский.
2. Шапочка медицинская.
3. Перчатки медицинские.
4. Бахилы высокие.
5. Защитные очки.
6. Защитный комбинезон/костюм.
7. Защитный халат медицинский.
III. Состав условного комплекта III уровня защиты
1. Респиратор медицинский.
2. Шапочка медицинская.
3. Перчатки медицинские.
4. Защитный халат медицинский.
5. Бахилы высокие.
6. Защитные очки.
7. Защитный комбинезон/костюм.
8. Защитный экран для лица (для реаниматологов).
Безопасность медицинского персонала во многом зависит от четкого соблюдения требований биологической безопасности в условиях распространения COVID-19, в частности выполнения алгоритма надевания и в особенности снятия СИЗ. При использовании аналогов противочумных костюмов, в том числе одноразовых, порядок их надевания и снятия определяется нормативными актами, утверждаемыми руководителем организации [51].
Порядок надевания СИЗ
1. Защитная одежда (хирургический халат/комбинезон/ костюм, бахилы).
2. Защитная медицинская маска/респиратор.
3. Защитная медицинская шапочка или косынка.
4. Защитные медицинские очки/защитный экран для лица.
5. Защитные медицинские перчатки, обработав предварительно руки спиртовым антисептиком.
Перед снятием средств индивидуальной защиты необходимо убедиться, что подготовлена емкость для отходов класса В, куда необходимо утилизировать СИЗ.
Порядок снятия СИЗ
1. Защитные медицинские перчатки.
2. Хирургический халат/бахилы, защитный медицинский комбинезон/костюм.
3. Защита лица и глаз (очки/защитный экран для лица).
4. Защитная медицинская шапочка или косынка.
5. Защитная медицинская маска/респиратор.
Важно помнить, что после снятия каждого элемента защиты в обязательном порядке необходимо обрабатывать руки спиртовым антисептиком.
Заключение
В заключение следует отметить, что, несмотря на огромную научную и практическую значимость для мирового здравоохранения новой коронавирусной инфекции, стремительный рост числа исследований, до сих пор остается множество нерешенных вопросов.
1. Происхождение SARS-CoV-2? Хотя было найдено 96% генетической гомологии между SARS-CoV-2 и двумя летучими мышами, инфицированными SARS-Like CoV, нет достоверных исследований и единого мнения, что SARS-CoV-2 происходит от летучих мышей без промежуточного хозяина.
2. Каковы механизмы передачи новой коронавирусной инфекции? Какое животное было промежуточным видом для передачи вируса от первоначального хозяина к людям? Определено значительное количество копий вируса в фекалиях человека с клиническими проявлениями COVID-19. В исследованиях, касающихся тропизма уже изученного вируса SARS (SARS-CoV) к тканям желудочно-кишечного тракта, было показано, что его обнаруживали не только в биопсийных образцах, но и в фекалиях. Этим объясняется появление желудочно-кишечных симптомов как причины потенциального рецидива заболевания, так и передачи SARS-CoV при реализации фекально-орального механизма [52].
Насколько значим фекально-оральный механизм реализации данной инфекции? Возможен ли трансмиссивный путь передачи? Не зная ответов на эти вопросы, невозможно эффективно проводить противоэпидемические мероприятия, и эпидемическая ситуация может осложниться в любое время.
3. Каков истинный патогенез COVID-19? Несмотря на молекулярное моделирование и биохимические исследования, которые показали, что SARS-CoV-2 связывается с ACE2, до сих пор неясно, как вирус влияет на клетки других органов, экспрессирующие ACE2. Появление все большего количества клинических данных указывает, что органы пищеварения (кишечник, печень) и другие паренхиматозные органы могут вовлекаться в воспалительный процесс. Без четких ответов на эти вопросы трудно добиться быстрого и точного диагноза и эффективного лечения.
4. Каковы истинная летальность и смертность от COVID-19? Летальность пациентов с подтвержденными случаями заболевания в мире составила 1,44%, а скорректированная летальность всех выявленных пациентов - 3,06% [24]. Смертность в различных регионах оценивается неоднозначно и имеет значительный разброс показателей. Так, в китайской провинции Хубэй она составляет 3,5%. За ее пределами в Китае - 0,81% (согласно отчету Комитета здравоохранения провинции Хубэй о пневмонии нового коронавируса, на китайском языке). В целом в мире на 8 мая 2020 г. смертность от COVID-19 оценивается примерно в 0,9703%. Без точного анализа этих показателей невозможно оценить бремя новой коронавирусной инфекции для здравоохранения.
5. Какова скорость распространения инфекции? Остается эта скорость постоянной или переменной? Кто и сколько человек в мире были протестированы на наличие вируса, какая чувствительность тестов была использована и их доля в положительном ответе? До настоящего времени было зарегистрировано очень мало случаев заболевания у детей. Связано это с отсутствием тестирования, низкочувствительными тестами или истинным отсутствием инфекции или восприимчивости?
6. Как долго продлится эта пандемия? Происходит ли генетическая эволюция нового коронавируса во время циркуляции среди населения, и если происходит, то как? Станет ли она незначительной для мирового здравоохранения, как SARS, или периодически будет повторяться как грипп в виде эпидемических подъемов или пандемий?
Сегодня стало понятно, что человечество живет в постоянной угрозе развития пандемий. COVID-19 стала "лакмусовой бумажкой", показав, насколько мировое здравоохранение готово быстро и без весомых потерь остановить рост заболеваемости и взять под контроль появившиеся новые заболевания. Получение фундаментальных знаний, внедрение новых технологий позволят эффективно бороться с новыми угрозами.
Литература
1. Du Toit A. Outbreak of a novel coronavirus // Nat. Rev. Microbiol. 2020. Vol. 18, N 3. Р. 123.
2. Wang W., Tang J, Wei F. Updated understanding of the outbreak of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) in Wuhan, China // J. Med. Virol. 2020. Vol. 92, N 4. Р. 441-447.
3. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
4. URL: http://viro-logical.org/Vnovel-2019-coronavirus-genome/319; Wuhan-Hu-1,GenBank accessionNo.MN908947.
5. WHO Coronavirus disease (COVID-19) outbreak. URL: https://www.who.inVemergencies/diseases/novel-coronavirus-2019.
6. Ramaiah A., Arumugaswami V. Insights into cross-species evolution of novel human coronavirus 2019-nCoV and defining immune determinants for vaccine development // bioRxiv. 2020 Jan 1.
7. Cui J., Li F., Shi Z.L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses // Nat. Rev. Microbiol. 2019. Vol. 17, N 3. Р 181-192.
8. Woo P.C.Y., Lau S.K.P., Lam C.S.F. et al. Discovery of seven novel mammalian and avian coronaviruses in the genus delta-coronavirus supports bat coronaviruses as the gene source of alpha-coronavirus and beta-coronavirus and avian coronaviruses as the gene source of gamma-corona-virus and delta-coronavirus // J. Virol. 2012. Vol. 86, N 7. Р. 3995-4008.
9. Lee N., Hui D., Wu A. et al. A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 348, N 20. Р. 1986-1994.
10. Assiri A., Al-Tawfiq J.A., Al-Rabeeah A.A. Epidemiological, demographic, and clinical characteristics of 47 cases of Middle East respiratory syndrome coronavirus disease from Saudi Arabia: a descriptive study // Lancet Infect. Dis. 2013. Vol. 13, N 9. Р. 752-761.
11. Mousavizadeha L., Ghasemibc S. Genotype and phenotype of COVID-19: their roles in pathogenesis // J. Microbiol. Immunol. Infect. 2020 April 9. URL: https://doi.org/10.1016/jjmN.2020.03.022.
12. URL: https://biomolecula.ru/articles/kompiuternye-tekhnologii-protiv-koronavirusa-pervye-rezultaty#source-25.
13. Wan Y., Shang J., Graham R., Baric R.S., Li F. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS // J. Virol. 2020. Vol. 94, N 7. DOI: 10.1128/JVI.00127-20.
14. Chen Y., Liu Q., Guo D. Emerging coronaviruses: genome structure, replication, and pathogenesis // J. Med. Virol. 2020. Vol. 92. Р. 418-423.
15. Xu X., Chen P., Wang J. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission // Life Sci. 2020. Vol. 63, N 3. Р. 457-460.
16. Jaimes J.A., Millet J.K., Stout A.E., Andre N.M., Whittaker G.R. A tale of two viruses: the distinct spike glycoproteins of feline coronaviruses // Viruses. 2020. Vol. 12, N 1. pii: E83. DOI: 10.3390/v12010083.
17. URL: https://sciencepop.ru/koronavirus-mutiroval-i-stal-opasnee.
18. Lu R., Zhao X., Li J., Niu P et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10 224. Р. 565-574.
19. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S., Kruger N., Herrler T., Erichsen S. et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor // Cell. 2020. Vol. 181, N 2. Р. 271-280.
20. Guo Y.-R., Cao Q.-D., Hong Z.-S., Tan Y.-Y., Chen S.-D., Jin H.-J. et al. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak-an update on the status // Mil. Med. Res. 2020. Vol. 7, N 1. Р 1-10.
21. Wrapp D., Wang N., Corbett K. S. et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV Spike in the prefusion conformation // Science. 2020. Vol. 367, N 6483. Р. 1260-1263.
22. Sevajol M., Subissi L., Decroly E. et al. Review Insights into RNA synthesis, capping, and proofreading mechanisms of SARS-coronavirus // Virus Res. 2014. Vol. 194. Р. 90-99.
23. Shi H., Han X., Jiang N. et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study // Lancet Infect. Dis. 2020. Vol. 20, N 4. Р. 425-434.
24. Yi Y., Lagniton P.N.P., Ye S., Li E., Xu R.H. COVID-19: what has been learned and to be learned about the novel coronavirus disease // Int. J. Biol. Sci. 2020. Vol. 16, N 10. Р 1753-1766.
25. Huang C., Wang Y., Li X. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10 223. Р. 497-506.
26. CHANGDE-NHC: Epidemic Bulletin. URL: http://wjw.changde.gov.cn/zhdVwjdVcontent_720891.
27. Широбоков В. П. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология. Винница : Нова Книга, 2015. С. 504-505.
28. URL: https://www.cdc.gov/media/releases/2020/p0130.
29. Jin X., Lian J.-S., Hu J.-H. Epidemiological, clinical and virological characteristics of 74 cases of coronavirus-infected disease 2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms // Gut 2020. Vol. 69, N 6. Р 1002-1009.
30. Ren S.Y., Wang W.B., Hao Y.G., Zhang H.R., Wang Z.C. et al. Stability and infectivity of coronaviruses in inanimate environments // World J. Clin. Cases. 2020. Vol. 8, N 8. Р 1391-1399.
31. Рекомендации ВОЗ для населения в связи c распространением нового коронавируса (2019-нКоВ). URL: www.who.int. (дата обращения: 05.02.2020)
32. Chen J. Pathogenicity and transmissibility of 2019-nCoV - a quick overview and comparison with other emerging viruses // Microbes Infect. 2020. Vol. 22, N 2. Р 69-71.
33. Conti P., Younes A. Coronavirus COV-19/SARS-CoV-2 affects women less than men: clinical response to viral infection // J. Biol. Regul. 2020. Vol. 34, N 2. DOI: 10.23812 / Editorial-Conti-3.
34. URL: https://mp.weixin.qq.com/s/UlBi-HX_rHPXa1qHA2bhdA
35. Saghazadeh A., Rezaei N. Immune-epidemiological parameters of the novel coronavirus - a perspective // Expert Rev. Clin. Immunol. 2020 Apr 6. Р. 1-6.
36. Статистика коронавируса сегодня, динамика и карта распространения COVID-19 (SARS-COV-2) [Электронный ресурс]. URL: https:// koronavirus-ncov.ru/ (дата обращения: 08.05.2020)
37. Постановление Правительства РФ от 31 января 2020 г. № 66 "О внесении изменения в перечень заболеваний, представляющих опасность для окружающих".
38. URL: https://bit.ly/2Rftgo7-EM:RAP. (дата обращения: 31.03.2020)
39. Zhu N., Zhang D., Wang W. et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019 // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382. Р. 727-733.
40. Wang D., Hu B., Hu C. et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China // JAMA. 2020. Vol. 323. Р 1061.
41. Gu J., Han B., Wang J. COVID-19: Gastrointestinal manifestations and potential fecal-oral transmission // Gastroenterology. 2020. Vol. 158, N 6. Р 1518-1519.
42. URL: https://journals.lww.com/em-news/blog/BreakingNews/pages/post.aspx?PostID=508
43. Henderson L.A., Canna S.W., Schulert G.S., Volpi S., Lee P.Y., Kernan K.F. et al. On the alert for cytokine storm: immunopathology in COVID-19 // Arthritis Rheum. 2020. DOI: 10.1002/art.41285.
44. Орлова Е. Петербургские ученые: Течение коронавируса зависит от уровня ферритина // Сетевое издание "МК в Питере". URL: https://spb.mk.ru/print/article/2577770. (дата обращения: 13.04.2020)
45. URL: www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019.
46. Torshin I.Yu., Gromova O. A. World experience in the use of human placenta hydrolysates in therapy // Exp. Clin. Gastroenterol. 2019. Vol. 170, N 10. Р 79-89.
47. Boettler T., Newsome P.N., Mondelli M.U., Maticic M., Cordero E., Cornberg M. et al. Care of patients with liver disease during the COVID-19 pandemic: EASL-ESCMID position paper // JHEP Rep. 2020. Vol. 2, N 3. Article ID 100113. DOI: 10.1016/j.jhepr.2020.100113.
48. URL: https://www.lsgeotar.ru/totsilizumab.html.
49. Etzioni A., Ochs H.D. Primary Immunodeficiency Disorders: A Historic and Scientific Perspective. Amsterdam; Boston; Heidelberg : Elsevier Science; Academic Press, 2014.
50. Du L., He Y., Zhou Y., Liu S., Zheng B.J., Jiang S. The spike protein of SARS-CoV - a target for vaccine and therapeutic development. Review // Nat. Rev. Microbiol. 2009. Vol. 7, N 3. Р 226-236.
51. МУ 3.4.2552-09 "Организация и проведение первичных противоэпидемических мероприятий в случаях выявления больного (трупа), подозрительного на заболевания инфекционными болезнями, вызывающими чрезвычайные ситуации в области санитарно-эпидемиологического благополучия населения".
52. Stefanyuk O.V., Lazebnik L.B. Lesions of the digestive organs when infected with SARS-CoV-2 // Exp. Clin. Gastroenterol. 2020. Vol. 175, N 3. Р. 4-9. 1518-9.