Герпесвирусные инфекции (ГВИ) являются важной медико-социальной проблемой в связи с широчайшей распространенностью среди населения, пантропизмом, способностью вызывать различные клинические формы болезни, особенно на фоне иммуносупрессии [1-3]. В 2012 г. вирус герпеса человека 6 (ВГЧ-6) был разделен на два вида: ВГЧ-6А и ВГЧ-6В. Лабораторные маркеры ВГЧ-6 обнаруживают у подавляющего большинства людей начиная с грудного возраста. Их выявление не всегда свидетельствуют о наличии активных форм инфекции, требующих проведения терапевтических мероприятий [4, 5].
Как и другие человеческие герпесвирусы, ВГЧ-6 персистирует в организме хозяина постоянно и способен к реактивации, т.е. активному воспроизведению вирионов в органах-мишенях, за которой следует фаза полного очищения. Эти свойства основаны на предполагаемой способности генома вируса сохраняться в нуклеарной латентной форме или снижать уровень продукции вируса в одних клетках, индуцируя гибель клетки при высвобождении вирусных частиц в других [4]. Предполагают, что ген U94 вируса, экспрессия которого происходит во время латентной инфекции, играет важную роль в установлении и поддержании латенции вируса (пожизненного сохранения герпесвирусов в морфологически и иммунохимически измененной форме в клетках) [6]. Были описаны и другие гены, ассоциированные с латенцией вируса [7].
Имеются данные о реактивации ВГЧ-6, которая связана с транскрипцией гена IE в локусах IE1 и IE2, и происходит, скорее всего, после трансактивации клеточных и/или вирусных факторов, природа которых пока неизвестна [8]. Процесс реактивации приводит к индукции цикла репликации и, возможно, возникновению цитопатического эффекта [8].
Существует ряд гипотез, объясняющих характер клинических проявлений и тяжесть течения инфекции, вызванной вирусами герпеса человека 6А и 6В (ВГЧ-6А/В). Существование ВГЧ-6 в двух генетически различных видах: ВГЧ-6А и ВГЧ-6В, - отчасти объясняет широкие границы клинических проявлений инфекции. Было показано, что ВГЧ-6А чаще выявляют у клинически здоровых индивидуумов, а ВГЧ-6В вызывает внезапную экзантему [9]. Некоторые авторы полагают, что ВГЧ-6А не способен к латенции в клетках-мишенях, в отличие от ВГЧ-6В [10]. Однако генетические особенности ВГЧ-6А и ВГЧ-6В до конца не объясняют факта выявления лабораторных маркеров активной формы инфекции (ДНК и антигенов ВГЧ-6А/В в крови и/или анти-ВГЧ-6 IgM антител) у клинически здоровых индивидуумов.
Считают, что для установления ВГЧ-6А/В как этиологического фактора инфекционного процесса необходимо, во-первых, выявить наличие ВГЧ-6А- или ВГЧ-6В-инфекции, т.е. определить присутствие вируса(-ов) у объектов исследования с использованием прямых методов диагностики. Во-вторых, определить стадию этой инфекции (латентная, активная, которую также можно назвать продуктивной либо острой, или связанная с хромосомно-интегрированным ВГЧ-6). В-третьих, определить уровень вирусной нагрузки в крови (поскольку вирусная нагрузка является основным критерием активности инфекционного процесса) [4]. Далее, если это возможно, установить экспрессию вирусных генов (количественное определение мРНК) и ее причинные связи с имеющейся клинической симптоматикой. В-четвертых, решить вопрос о результативности лечения инфекции противовирусными препаратами, активными в отношении ВГЧ-6 [11].
Прямая диагностика основана на использовании методов выявления вирионов или их отдельных компонентов, что наиболее отработано в настоящее время для определения нуклеиновых кислот. Выделение ВГЧ-6А/В в клеточных культурах - эталонный метод, который однозначно указывает на наличие инфекционных вирусных частиц в пробе. Однако этот способ недостаточно чувствительный, трудоемкий и дорогой. Его нельзя использовать для рутинной диагностики - он недоступен для большинства учреждений [4, 12]. В связи с этим обнаружение, количественное определение и секвенирование нуклеиновых кислот ВГЧ-6 может рассматриваться как "золотой стандарт" в диагностике ВГЧ-6А/В.
Виремию, как правило, считают визитной карточкой активной системной инфекции. По данным ряда авторов, цельная кровь - наилучший биологический материал для обнаружения виремии с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени [13]. Использование мононуклеаров периферической крови также обоснованно, поскольку ВГЧ-6 остается в клетках в период активной инфекции. В противоположность этому при использовании плазмы возникает вопрос о происхождении выявленной вирусной ДНК в крови. Это может быть как результат продукции вируса в клетках лимфоидной ткани, так и случайное попадание ДНК в плазму крови за счет лизиса циркулирующих клеток [14]. В связи с этим для правильного толкования активности инфекционного процесса в каждом случае должно быть определено конкретное количество ДНК вируса.
По мнению H. Agut, L. FLamand, положительные серологические тесты в отсутствие маркеров активной инфекции могут быть признаком латентной инфекции [4, 12].
В последние годы большое внимание уделено изучению генетических маркеров предрасположенности индивидуума к развитию того или иного патологического состояния, в том числе инфекционных заболеваний [15, 16]. Существуют немногочисленные публикации, демонстрирующие роль одиночных нуклеотидных полиморфизмов генов хозяина в формировании различных клинических вариантов инфекции, вызванной ВГЧ-6 [17]. Есть данные, что полиморфизм rs35829419 гена инфламосомы NLRP3 связан с ответом на терапию интерфероном β у пациентов с рассеянным склерозом и активной ВГЧ-6-инфекцией [18]. Полиморфизм генов Мх белка играет важную роль в развитии неврологических заболеваний (болезни Альцгеймера) при поражении микроглии ВГЧ-6А [19]. Было показано, что дети с мутацией хотя бы в одном из аллелей гена TLR-3 L412F и с гетерозиготными генотипами гена TLR-9 rs3775296 имели повышенный риск заболевания цитомегаловирусной инфекцией, филогенетически близкой с инфекцией ВГЧ-6 [20, 21].
Таким образом, в настоящий момент, с одной стороны, инфекция, вызванная ВГЧ-6А/В, является наиболее часто встречающейся герпесвирусной инфекцией в человеческой популяции, а с другой стороны, недостаточно изучены аспекты ее патогенеза и развития клинических проявлений. Особенно актуален вопрос о необходимости назначения противовирусной терапии клинически здоровым лицам, у которых обнаружены лабораторные маркеры инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В.
Исходя из вышеизложенного, проведено исследование, целью которого было установление клинико-патогенетических особенностей формирования бессимптомных форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В.
Задачи исследования:
1. Определить частоту развития бессимптомных форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, на основании изучения данных анамнеза пациентов с установленной реактивацией или латентной формой инфекции.
2. Описать частоту выделения различных лабораторных маркеров инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, у клинически здоровых детей.
3. Проанализировать взаимосвязь одиночных нуклеотидных полиморфизмов генов клеточных рецепторов, противовирусных белков и рецепторов клеточной иммунорегуляции (TLR9, TLR3, NLRP3, MхА, IFITM3, CCR5) с характером манифестации и формой течения инфекции ВГЧ-6А/В.
Материал и методы
Исследование проведено в 3 этапа. На первом этапе проанализированы данные анамнеза 374 детей (130 мальчиков и 138 девочек). Из них с установленной реактивацией инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, - 209 детей (91 мальчик и 118 девочек) старше 1 года (от 1 года до 3 лет 11 мес -75 детей, от 4 лет до 6 лет 11 мес - 67, от 7 лет и старше - 67). С подтвержденными латентными формами инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, было 59 детей в возрасте от 1 года до 16 лет (39 мальчиков, 20 девочек), с острой первичной ВГЧ-6А/В инфекцией, вызванной ВГЧ-6А/В, - 106 детей.
С родителями обследованных пациентов проводили беседу, полученные данные анамнеза анализировали по специально разработанной схеме.
На втором этапе проведено комплексное обследование 105 клинически здоровых детей (50 мальчиков и 55 девочек), обратившихся для профилактического осмотра врачом-педиатром перед проведением вакцинации. Пациенты на момент включения в исследование не предъявляли жалоб. Термометрия в аксиллярной области на момент осмотра была проведена всем детям ртутным термометром в течение 7 мин. Ни у одного ребенка температура тела не превышала 36,8 °С.
Пациенты всех групп были обследованы с использованием общеклинических методов. Проведено определение лабораторных маркеров инфекций вируса простого герпеса 1 (ВПГ-1), вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), цитомегаловируса (ЦМВ), ВГЧ-6А/В в крови и мазках из ротоглотки с применением прямых методов диагностики: ПЦР в режиме реального времени, быстрого культурального метода (БКМ), реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ), а также непрямых методов - определение IgM- и IgG-антител в крови методом иммуноферментного анализа (ИФА).
Количественное определение ДНК ВГЧ-6А/В выполняли методом ПЦР в режиме реального времени (ПЦР-РВ) с использованием набора реагентов "АмплиСенс® HHV6-скрин-титр-FL" (РУ № ФСР 2010/09506, ФБУН "ЦНИИЭ" Роспотребнадзора, Россия) на приборе с системой детекции флюоресцентного сигнала в режиме реального времени "Rotor-Gene Q" (Qiagen, ФРГ). Концентрацию ДНК ВГЧ-6А/В рассчитывали в логарифмах (Lg) копий ДНК вируса на стандартное количество (105) клеток человека, оцененное по β-глобиновому гену. В соответствии с аналитической чувствительностью метода ПЦР с гибридизационно-флюоресцентной детекцией результатов анализа в режиме реального времени положительным результатом исследования был уровень ДНК Human betaherpesvirus 6 А/В в крови ≥5 копий/105 клеток, мазка из ротоглотки - 400 копий/мл.
На третьем этапе был проанализирован спектр одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) ДНК человека: TLR9 -1486 T>C, TLR3 908T>C, NLRP3 2107C>A; MхA G-88T, MхA C-123A, IFITM3 rs12252; TNF: -238 G>A, TNFG-308A; CCR5delta32, CCR5 -2554G>T, CCR5 -2459A>G. Исследование проведено у 40 пациентов (20 мальчиков и 20 девочек) с клиническими проявлениями инфекции, вызванной ВГЧ-6, госпитализированных в стационар, и 37 клинически здоровых детей (14 мальчиков, 23 девочки), в крови которых были обнаружены ДНК ВГЧ-6 и/или ранние и поздние антигены ВГЧ-6А/В (БКМ и РНИФ). Выявление замен одиночных нуклеотидов проведено с применением модифицированного метода примыкающих проб. Определение генотипа по SNP выполнено после ПЦР и гибридизации путем измерения уровня флюоресценции в ходе температурной денатурации дуплексов олигонуклеотидов и полученных матриц. ПЦР и определение температуры плавления олигонуклеотидных проб проводили с помощью детектирующего амплификатора ДТпрайм (тест-системы производства ООО "НПФ ДНК-Технология", Россия).
Статистический анализ включал анализ количественных и порядковых данных с расчетом значений среднего арифметического (M), стандартного отклонения (SD), ошибки среднего (m), медианы (Ме). Различия считались достоверными при р<0,05, высокодостоверными - при p<0,01 и p<0,001, недостоверными при р>0,05. Сравнительный анализ качественных переменных проводили с помощью точного двустороннего критерия Фишера для частот <5. Для определения достоверности различий рассчитывали величину критерия χ2 Пирсона с поправкой Йейтса.
Результаты и обсуждение
При анализе данных анамнеза 209 пациентов с реактивацией инфекции ВГЧ-6А/В было установлено, что только у 21,5% обследованных (45 из 209) в анамнезе были четкие указания на перенесенные манифестные формы инфекции ВГЧ-6А/В: внезапная экзантема (8 детей), фебрильный судорожный приступ (12 детей), менингит и менингоэнцефалит (2 ребенка), инфекционный мононуклеоз - 23. Еще у 6 детей инфекция ВГЧ-6А/В манифестировала с проявлений изолированного шейного лимфаденита; у 15 детей - в виде острого респираторного заболевания с лихорадкой до 39,5 °С и поражением верхних отделов респираторного тракта; у 6 детей - с проявлений стоматита. У остальных 137 детей (66%) с подтвержденной клинически и лабораторно реактивированной инфекцией ВГЧ-6А/В в анамнезе не было указания на перенесенную ранее манифестную форму инфекции ВГЧ-6. Выявлена тенденция к более частой регистрации внезапной экзантемы и стоматита как первого проявления инфекции ВГЧ-6 (различия статистически не достоверны).
Такие формы инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, как внезапная экзантема, фебрильный судорожный приступ, нейроинфекция, чаще встречались в анамнезе детей младше 3 лет - в 60% наблюдений. У детей 7 лет и старше наиболее часто фиксировали факт перенесенного инфекционного мононуклеоза - в 47% случаев против 22% наблюдений у детей младше 3 лет (см. рисунок). У детей старшего возраста чаще не было указаний в анамнезе на перенесенную манифестную форму ВГЧ-6А/В-инфекции, предшествующей реактивации, в то время как у детей младше 4 лет в 43% случаев в анамнезе были указания на перенесенную манифестную форму острой первичной инфекции ВГЧ-6А/В; в возрасте от 4 до 7 лет - у 34%, а у детей от 7 лет и старше - только в 25% случаев.
Для выявления прогностически неблагоприятных в плане реактивации первичных форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, было проведено сравнение клинических проявлений острых первичных форм заболевания с клиническими проявлениями манифестных форм при реактивации инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В (табл. 1).
Статистический анализ показал, что фебрильные судорожные приступы и их сочетание с внезапной экзантемой достоверно чаще выявляли у детей, госпитализированных в стационар, чем в анамнезе у детей с подтвержденной реактивацией инфекции (p<0,01 и p<0,05 соответственно). Таким образом, эти формы являются наиболее благоприятными в плане прогноза реактивации инфекционного процесса. Напротив, инфекционный мононуклеоз достоверно чаще фигурировал в анамнезе детей с подтвержденной реактивацией ВГЧ-6А/В-инфекции, чем у детей, госпитализированных в стационар (p<0,01), что позволяет оценить эту форму как неблагоприятную для прогноза реактивации инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В в будущем.
Результаты анализа анамнестических данных пациентов с латентными формами инфекции ВГЧ-6А/В (59 детей) представлены в табл. 2.
Проведенный анализ показал, что у детей с подтвержденной реактивацией инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, достоверно чаще в анамнезе не было указаний ни на какие перенесенные ранее манифестные формы, чем в группе пациентов с латентными формами ВГЧ-6А/В, - 66 против 51% (критерий χ2 - 3,982, р=0,046). Таким образом, бессимптомное течение заболевания, вызванного ВГЧ-6А/В, неблагоприятно в плане формирования реактивации инфекции. У детей с развившейся впоследствии реактивацией инфекции ВГЧ-6А/В в анамнезе в 2 раза чаще было указание на манифестные формы с развитием фебрильного судорожного приступа, изолированного лимфаденита, инфекционного мононуклеоза по сравнению с детьми, у которых в катамнезе установлены латентные формы. Указание на перенесенную ранее манифестную форму герпесвирусной инфекции в виде стоматита достоверно чаще было выявлено среди детей с определенными латентными формами ВГЧ-6, которая всегда протекала в виде сочетанных инфекций с другими герпесвирусами (наиболее часто ВПГ-1), критерий χ2 - 5,328, р=0,0221.
Таким образом, почти у половины пациентов сложно заподозрить манифестцию инфекции, вызванной ВГЧ-6, клинически, ориентируясь только на специфические клинические проявления, описанные ранее - внезапная экзантема, инфекционный мононуклеоз, фебрильные судорожные приступы. Следовательно, необходим комплексный подход к пациенту, включающий выявление отдельных симптомов заболевания (лимфопролиферативный синдром, фебрильный судорожный приступ) в сочетании с изменениями в клинических анализах крови (лейко-, нейтро- пения, моноцитоз) для определения показаний к дополнительному обследованию детей с клиническими проявлениями острого респираторного заболевания на ВГЧ-6-инфекцию.
Бессимптомная форма инфекции ВГЧ-6А/В
При обследовании 105 клинически здоровых детей (50 мальчиков и 55 девочек) у 97 (92,4%) из них были обнаружены лабораторные маркеры герпесвирусных инфекций в материале мазков из ротоглотке и крови с использованием прямых и косвенных методов диагностики. Маркеры инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, выявлены у 80 (82,3%) из 97 обследованных детей, что было больше частоты определения у них маркеров ВЭБ (62%), ЦМВ (53%) и ВПГ-1 (29%). В табл. 3 представлена частота определения маркеров герпесвирусных инфекций у клинически здоровых детей в зависимости от возраста.
Анализ характера лабораторных маркеров ВГЧ-6, выявленных у клинически здоровых детей, показал, что наиболее часто выявляли анти-ВГЧ-6 IgG-антитела, а также ДНК ВГЧ-6А/В в низких количествах (<1,86 Lg) в крови и материале мазков из ротоглотки (табл. 4).
Таким образом, были выявлены лабораторные маркеры не только латентной, но и активных форм (острой первичной и реактивированной) у клинически здоровых детей. Этот факт стал основанием для более детального изучения данной группы и анализа патогенетических предпосылок формирования бессимптомных форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В.
Большинство детей с бессимптомной формой инфекции ВГЧ-6 были младше 4 лет (до 64%). У 12 детей установлена инфекция ВГЧ-6В, у 2 - ВГЧ-6А.
Для сравнения данных осмотра и показателей клинического анализа крови из группы условно здоровых детей были отобраны 35 пациентов, у которых не выделено ни одного лабораторного маркера инфекции ВГЧ-6. Другие маркеры ВГЧ-6А/В-инфекции, выявленные у детей с бессимптомной формой, представлены в табл. 5.
В табл. 6 приведены сравнительные данные симптомов, выявленных при осмотре. Достоверных различий по частоте встречаемости отдельных симптомов лимфопролиферативного синдрома и степени их выраженности не получено. При этом у 8 пациентов, в крови которых были выделены ДНК и/или антигены ВГЧ-6, зафиксировано увеличение печени до 2 см из-под края реберной дуги, тогда как у пациентов без лабораторных маркеров ВГЧ-6 ни у одного край печени не пальпировался. У детей этой возрастной группы подобный симптом может быть вариантом возрастной нормы (УЗИ органов брюшной полости не проводили). Также только в группе условно здоровых детей без маркеров ВГЧ-6 у 3 пациентов было зафиксировано увеличение нёбных миндалин до III степени.
Характеристика гематологических показателей у клинически здоровых детей: у 1 ребенка с бессимптомной формой инфекции ВГЧ-6 выявлена нейтро- и лейкопения, у 9 детей установлен относительный лимфоцитоз и у 3 - моноцитоз. В группе детей без маркеров инфекции ВГЧ-6 у 5 пациентов зафиксирован относительный лимфоцитоз. Других изменений гематологических показателей у детей без маркеров ГВИ не выявлено.
Наблюдение за детьми с бессимптомной формой инфекции в течение 3 мес показало, что из 48 пациентов заболели 17 детей (10 мальчиков и 7 девочек) с проявлениями острого респираторного заболевания с преимущественным поражением верхних дыхательных путей. Симптомов заболевания, характерных для герпесвирусных инфекций, у заболевших детей не выявлено.
Таким образом, до 44% детей с установленной реактивацией ВГЧ-6 не имели в анамнезе указаний на перенесенные острые первичные формы инфекции ВГЧ-6. Наблюдение в течение 1 мес за клинически здоровыми детьми, у которых в крови были выявлены ДНК и антигены ВГЧ-6, позволило определить бессимптомную форму течения инфекции, вызванную ВГЧ-6А/В.
Влияние генетически детерминированных особенностей индивидуума на развитие манифестных форм инфекции
На основании полученных результатов была сформулирована гипотеза взаимосвязи манифестных проявлений инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, и индивидуальных, генетически детерминированных особенностей распознавания вируса иммунной системой хозяина. Для подтверждения гипотезы были изучены одиночные нуклеотидные полиморфизмы (SNP) генов клеточных рецепторов и их сигнальных молекул для взаимодействия с вирусом - TLR9 -1486 T>C, TLR3 908T>C, NLRP3 2107C>A; противовирусных белков - MхА G-88T, MхА C-123A, IFITM3 rs12252; генов цитокинов - TNF: -238 G>A, TNFG-308A; генов рецепторов клеточной иммунорегуляции CCR5delta32, CCR5 -2554G>T, CCR5 -2459A>G.. В основе анализа лежал расчет относительных рисков развития манифестных клинических проявлений инфекции ВГЧ-6А/В у носителей неблагоприятных аллелей исследованных генов. При величине показателя >1,0 риск развития манифестной ВГЧ-6А/В-инфекции у носителей данного аллеля считался высоким. В ходе проведенного анализа было показано, что у детей в возрасте младше 4 лет с клиническими проявлениями ВГЧ-6А/В-инфекции достоверно чаще определяли генотип GT для МхА: -88 G>T (коэффициент относительного риска RR=5,0; р=0,04) и генотип CT для МхА: -123 C>A (коэффициент относительного риска RR=4,38; р<0,05). Дети с неспецифическими клиническими проявлениями ВГЧ-6А/В-инфекции достоверно чаще являлись носителями генотипа GT для МхА: -88 G>T (коэффициент относительного риска RR=2,96; р=0,04, критерий χ2 с поправкой Йейтса - 4,23). В группе детей ≥4 лет с манифестными формами ВГЧ-6А/В-инфекции достоверно чаще выявлен генотип GG для полиморфизма CCR5: -2554 G>T (коэффициент относительного риска RR=1,89; р=0,047, критерий χ2 с поправкой Йейтса - 3,963).
Таким образом, при первичном инфицировании ВГЧ-6А/В манифестные формы в вариантах классических клинических форм (внезапная экзантема, фебрильный судорожный приступ, инфекционный мононуклеоз) развиваются у 22% пациентов, у 15% - заболевание протекает под маской ОРИ, у 63% - бессимптомно. Развитие клинических манифестных форм инфекции ВГЧ-6А/В связано с возрастом ребенка на момент инфицирования ВГЧ-6А/В, а также индивидуальными генетическими характеристиками полиморфных генов, кодирующих интерферон-индуцированный белок МхА и рецептор хемокина С5 каждого конкретного индивидуума.
Заключение
В результате проведенного исследования было показано, что острая первичная инфекция, вызванная ВГЧ-6А/В, в половине и более случаев (51-66%) протекает в виде бессимптомных форм. Следует отметить, что, согласно результатам статистического анализа, прогностически неблагоприятными в плане развития реактивации являются манифестные формы в виде фебрильных судорожных приступов, изолированного лимфаденита и инфекционного мононуклеоза. Анамнестическое упоминание о них было достоверно чаще у пациентов с реактивацией инфекции ВГЧ-6 по сравнению с детьми, имевшими латентные и бессимптомные формы течения. При манифестации инфекции ВГЧ-6 в виде стоматита, сочетанной герпесвирусной этиологии латентные формы ВГЧ-6-инфекции формируются достоверно чаще.
Существование бессимптомных форм герпесвирусных инфекций описано в ряде более ранних исследований [12, 22]. Однако механизмы, которые отвечают за развитие клинических проявлений герпесвирусных инфекций, до сих пор изучены недостаточно.
При изучении полиморфизмов генов интерферон-индуцированных белков в проведенном исследовании было установлено, что в формировании неспецифических клинических проявлений ВГЧ-6А/В-инфекции у детей от 1 года до 3 лет 11 мес 30 дней играют роль определенные полиморфизмы генов интерферон-индуцированного белка МхА, который определяет чувствительность клеток к стимулирующему действию интерферонов I типа. Было показано, что пациенты младше 4 лет с клиническими проявлениями ВГЧ-6А/В-инфекции в 4-5 раз чаще являются носителями гетерозиготного генотипа СА МхА: -123 C>A и варианта G(-88)T (замена гуанина на тимин в позиции -88) гена МхА в гетерозиготном состоянии (GT) по сравнению со здоровыми детьми (коэффициенты относительного риска RR=4,38 и 5,0 соответственно; р<0,05). В более ранних исследованиях было показано, что генотип GT в позиции 88 промоутера гена интерферон-индуцированного белка МхА является неблагоприятным для развития гриппа [15, 23], а у носителей минорной С-аллели гена МхА С-123А выше риск развития острых респираторных заболеваний [24].
Результаты проведенного исследования подтвердили гипотезу о существенной роли индивидуальных генетически детерминированных структурных и функциональных особенностей различных звеньев врожденного иммунного ответа каждого конкретного индивидуума в формировании манифестных клинических форм инфекции ВГЧ-6А/В. По-видимому, изучение SNP-генов является перспективным направлением для понимания патогенеза формирования различных форм и риска развития реактивации ВГЧ-6А/В-инфекции. Полученные данные открывают перспективы дальнейшего изучения особенностей течения инфекции ВГЧ-6А/В у детей и взрослых с точки зрения персонифицированной медицины и определения терапевтической тактики.