Динамическая оценка реагирования иммунной системы детей разного возраста при Эпштейна-Барр вирусном инфекционном мононуклеозе

Резюме

Цель - провести динамическую оценку реагирования иммунной системы детей разного возраста при Эпштейна-Барр вирусном (ВЭБ) инфекционном мононуклеозе (ИМ).

Материал и методы. Проведено комплексное иммунологическое обследование 98 детей с ВЭБ ИМ. Статистическую обработку данных проводили в программе Statistica 10 с использованием параметрических и непараметрических методов.

Результаты и обсуждение. На 1-й неделе заболевания изменения субпопуляционного состава лимфоцитов во всех группах носили однонаправленный характер, однако степень выраженности иммунологических реакций в зависимости от возраста ребенка была различной. В частности, у детей 3-6 лет отмечено большее содержание CD23+-, CD38+-, а у детей старше 7 лет - CD8+-, CD16+-, СD11b+-лимфоцитов. При этом у детей

3-6 лет зафиксировано преобладание Th2 иммунного ответа, у детей 7-11 лет тип реагирования был смешанный - Th1/T2, а в группе 12-17 лет происходил полноценный запуск Тб1-ответа. При повторном исследовании (на 3-й неделе) отмечалось сохранение статистически значимых отклонений содержания основных субпопуляций лимфоцитов. Однако уровень CD16+-лимфоцитов у детей 3-6 и 11-17 лет и уровень CD11b+-лимфоцитов у детей 3-6 лет снижался до нормативных значений. Количество CD20+- и CD23+-лимфоцитов становилось значимо больше в младшей возрастной группе, а CD38+-лимфоцитов в группе 7-11 лет. При этом уровень цитокинов во всех возрастных группах свидетельствовал о преобладании Тh2-ответа.

Заключение. В результате анализа у детей с ВЭБ ИМ обнаружены возрастные особенности динамики иммунологических реакций. В группе детей 3-6 лет выявлена несбалансированность иммунного ответа, заключающаяся в наиболее значимых отклонениях содержания большей части субпопуляций лимфоцитов и преобладании на всем протяжении исследования цитокинов Th2 иммунного ответа. В группе детей 7-11 лет реакция иммунной системы на ВЭБ также не была оптимальной. Это выражалось в запуске иммунного ответа по смешанному Th1/Th2-типу с переключением на Th2 по мере стихания клинической симптоматики и сохранением статистически значимо высокого содержания субпопуляционного состава лимфоцитов. Иммунный ответ подростков 12-17 лет на Эпштейна-Барр вирусную инфекцию характеризовался закономерной сменой Th1 на Th2 иммунный ответ и наибольшей средней интенсивностью межиммунных взаимодействий. Комплексную иммунологическую реакцию у детей 12-17 лет можно считать наиболее благоприятным ответом, способствующим элиминации Эпштейна-Барр вируса.

Ключевые слова:Эпштейна-Барр вирус, инфекционный мононуклеоз, дети, цитокины, лимфоциты, Th1 иммунный ответ, Th2 иммунный ответ

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Для цитирования: Кашуба Э.А., Антонова М.В., Дроздова Т.Г., Любимцева О.А., Ханипова Л.В., Огошкова Н.В., Чехова Ю.С. Динамическая оценка реагирования иммунной системы детей разного возраста при Эпштейна-Барр вирусном инфекционном мононуклеозе // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 1. С. 63-72. doi: 10.33029/2305-3496-2020-9-1-63-72

В настоящее время не вызывает сомнения, что инфекционный мононуклеоз (ИМ), вызванный вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), является иммунопатологическим состоянием [1, 2]. Благоприятное течение Эпштейна-Барр вирусной инфекции (ЭБВИ) в остром периоде сопровождается повышением содержания CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD16+-, СD20+-лифоцитов, уровня IgA, IgM и IgG, активацией поздних этапов (HLA-DR+-лимфоциты) апоптоза CD95+-лимфоциты) [3-8], уровня интерферонов (ИФН) α, γ (ИФН-γ); интерлейкинов (ИЛ) 1β и фактора некроза опухоли α (ФНОα), а следовательно, смещением иммунного ответа в сторону Th1 [9-11]. Неблагоприятным фактором, указывающим на вероятность затяжного течения ЭБВИ в начальном периоде заболевания, по мнению ряда авторов, служит смещение иммунного ответа в сторону Th2 [9, 10, 12]. Это проявляется в недостаточности синтеза ФНОα, ИФН-γ, ИЛ-8 на фоне усиленной продукции ИЛ-4 [13]. В результате разбалансировки цитокиновой системы уменьшается содержание CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD-25, снижается функциональная активность фагоцитов [14], увеличивается уровень CD38+, иммуноглобулинов, преимущественно IgM, и циркулирующих иммунных комплексов [10, 12, 14].

Таким образом, установлено, что соотношение отдельных интерлейкинов и субпопуляций лимфоцитов в сыворотке крови ребенка с ВЭБ ИМ является информативным критерием тяжести течения заболевания. Однако в литературе отсутствует исчерпывающая информация о возрастных особенностях подобных иммунологических сдвигов.

Цель работы - оценка состояния показателей иммунной системы детей разного возраста при ВЭБ ИМ.

Материал и методы

Проведено динамическое проспективное когортное исследование 98 детей с ВЭБ ИМ. Диагноз устанавливали на основании наличия типичного симптомокомплекса заболевания, определения в крови антител к капсидному антигену ВЭБ класса М (VCA IgM) методом иммуноферментного анализа и качественного выявления ДНК вируса методом полимеразной цепной реакции.

С учетом возрастных особенностей иммунного ответа и критических периодов, которые проходит детский организм по мере взросления, были сформированы 3 группы: 1-я группа - дети 3-6 лет (n=29), 2-я группа - 7-11 лет (n=25) и 3-я группа - 12-18 лет (n=45). Группа контроля - 20 здоровых детей.

Критерии исключения из исследования: отсутствие маркеров активной ЭБВИ; обнаружение маркеров активности других герпесвирусов; наличие симптомов обострения сопутствующей патологии; отказ законных представителей несовершеннолетних детей от участия в исследовании.

Комплексное иммунологическое обследование пациентов проведено на 1-й и 3-й неделях ИМ. Оно включало иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови с помощью расширенной панели моноклональных антител (CD3+, CD4+, CD8+, CD11b+, CD16+, CD20+, CD23+, CD38+) и определение концентрации цитокинов (ИЛ-1, -2, -4, -6, -10; ИФН-γ, ФНОα).

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office и Statistica 10. Значения оцениваемых показателей выражали медианой (Me), 25-м и 75-м квартилями (C25-C75) (по результатам расчетов критериев Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка для ряда показателей гипотеза о нормальности распределения была отклонена). Для обработки результатов исследования использовали критерий Вилкоксона (для зависимых выборок) и критерий Манна-Уитни (для независимых выборок). Статистическую связь иммунологических показателей определяли по коэффициенту корреляции Спирмена. Сильными связями считали ≥0,6, в которых параметры были статистически значимо взаимосвязаны (p≤0,05).

Рассчитывали интегральные показатели корреляционных матриц:

который указывает на преобладание достоверных связей (КТС >1) или недостоверных связей (КТС <1);

Результаты и обсуждение

При комплексной оценке субпопуляционного состава лимфоцитов у детей на 1-й неделе ИМ была выявлена однонаправленность всех иммунологических сдвигов при статистически значимо разной выраженности этих изменений в зависимости от возраста ребенка.

Отмечено увеличение абсолютного количества лимфоцитов, несущих маркер CD3+: 1-я группа - 5,19 (2,19-10,05) х 109/л, p1=0,000; 2-я группа - 3,46 (2,35-6,99) х 109/л, p2=0,001; 3-я группа - 5,04 (2,56-7,92) х 109/л, p3=0,000. Абсолютное содержание лимфоцитов с хелперной функцией, несущих рецептор CD4+, увеличивалось статистически незначимо: 1-я группа - 1,07 (0,67-1,60) х 109/л; 2-я группа - 0,92 (0,76-1,30) х 109/л; 3-я группа - 0,87 (0,36-1,14) х 109/л. Было обнаружено нарастание количества цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ) с маркером CD8+: 1-я группа - 2,31 (1,116,80) х 109/л, p1=0,000; 2-я группа - 2,44 (1,00-5,26) х 109/л, p2=0,003; 3-я группа - 2,94 (1,14-5,75) х 109/л, p3=0,000, играющих ключевую роль в раннем сдерживании репликации вируса за счет активации апоптоза инфицированных В-лимфоцитов. Содержание киллеров CD16+-лимфоцитов: 1-я группа - 0,66 (0,44-0,89) х 109/л, p1=0,016; 2-я группа - 0,74 ( 0,41-1,25) × 109/л, p2=0,023; 3-я группа - 0,62 (0,521,10) x 109/л, p3=0,007, и СD11b+-лимфоцитов: 1-я группа -0,90 ( 0,79-1,81) x 109/л, p1=0,001; 2-я группа - 1,75 (0,622,11) x 109/л, p2=0,021; 3-я группа - 1,15 (0,63-2,06) х 109/л, p3=0,000, возрастало. В связи с выраженным дисбалансом в соотношении содержания CD4+- и СD8+-лимфоцитов происходило статистически значимое уменьшение иммунорегуляторного индекса, наиболее выраженное у детей старшего возраста: 1-я группа - 0,39 (0,26-0,81) х 109/л, p1=0,000; 2-я группа - 0,34 (0,26-098) х 109/л, p2=0,001; 3-я группа - 0,23 (0,12-0,37) х 109/л, p3=0,000. Подобные изменения свидетельствовали о развитии эффекторной фазы цитотоксического иммунного ответа.

Реакция гуморального звена на внедрение вируса на 1-й неделе ИМ характеризовалась статистически значимым уменьшением абсолютного содержания CD20+-лимфоцитов. Уровень В-лимфоцитов у детей 12-17 лет по сравнению с младшими возрастными группами был минимален: 1-я группа - 0,25 (0,17-0,46) х 109/л, p1=0,001; 2-я группа - 0,20 (0,14-0,27) х 109/л, p2=0,000; 3-я группа - 0,11 (0,100,17) х 109/л, p3=0,000; p1-3=0,034, p2-3=0,043. Содержание активированных CD23+-лимфоцитов у детей 3-6 лет повышалось до 0,22 (0,05-0,33) х 109/л, а у 7-11 лет - до 0,16 (0,120,18) х 109/л, тогда как у пациентов 12-17 лет уменьшалось до 0,11 (0,07-0,20) х 109/л в сравнении с показателем контрольной группы (отклонения были статистически незначимы, p>0,05). Подобные изменения могут быть связаны с апоптозом инфицированных В-лимфоцитов. Однако значимое увеличение содержания лимфоцитов, несущих маркер плазматических клеток CD38+: 1-я группа - 3,88 (2,15-6,33) х 109/л, p1=0,000; 2-я группа - 2,60 (1,82-3,12) х 109/л, p2=0,005; 3-я группа - 2,47 (110-3,06) х 109/л, p3=0,004, указывало на возможную компенсаторно-перераспределительную причину уменьшения содержания В-лимфоцитов в периферическом русле (рис. 1).

Таким образом, у детей 3-6 лет отмечено статистически значимо большее содержание CD23+- и CD38+-лимфоцитов. У пациентов 7-11 и 12-17 лет регистрировали большее содержание клеток, проявляющих цитотоксическую активность и киллерные функции (CD8+-, CD16+-, CD11b+-лимфоцитов), и минимальный уровень CD4+/CD8+ (см. рис. 1).

Анализ цитокинового профиля детей с ВЭБ ИМ на 1-й неделе заболевания выявил, что содержание ИЛ-1, основного провоспалительного цитокина, у детей 3-6 лет было снижено, тогда как в старших возрастных группах уровень этого интерлейкина повышался (p2=0,034). Отсутствие выраженной стимуляции синтеза провоспалительного медиатора ИЛ-1 при ИМ, по мнению ряда авторов, может быть связано с ингибирующим воздействием ИЛ-1РА, продукцию которого в нейтрофилах индуцирует ВЭБ. Это приводит к недостаточности ИЛ-1-зависимых механизмов клеточного иммунитета [15]. Таким образом, уменьшение ИЛ-1 у детей дошкольного возраста могло быть связано с запоздалой реакцией иммунной системы на репликацию ВЭБ (табл. 1).

У всех детей в начальном периоде заболевания уровень ИФН-γ - индуктора Тh1-типа иммунного ответа был выше показателя контрольной группы. Статистически значимым это повышение было у детей 3-6 [10,90 (10,90-20,50) пг/мл, p1=0,000] и 7-11 лет [16,60 (3,60-19,80) пг/мл, p2=0,02]. Уровень ИЛ-2, играющего роль в ранней пролиферации и дифференцировке лимфоцитов, значимо снижался у детей 3-6 лет [0,0 (0,0-0,0) пг/мл, p1=0,000] и нарастал у детей 12-17 лет [57,26 (1,50-60,80) пг/мл, p3=0,004]. Аналогичная тенденция прослеживалась и в отношении другого медиатора, синтезируемого лимфоцитами CD4+ 1-го типа (Th1), - ФНОα [1,70 (1,10-5,60) пг/мл, p=0,000; 61,70 (47,30-72,890) пг/мл, p3=0,000; p1-3=0,03] (см. табл. 1).

О состоянии Th2 иммунного ответа можно было судить по содержанию его основных медиаторов. Уровень ИЛ-4 был повышен у детей 3-6 [0,20 (0,10-0,20) пг/мл, p1=0,000] и 7-11 лет [0,12 (0,2-0,30) пг/мл, p2-3=0,026]. Содержание ИЛ-6 у детей всех возрастных групп многократно увеличивалось, однако максимальным уровень данного цитокина был у детей старше 12 лет [4,60 (4,605,30) пг/мл, p1=0,000; 8,60 (3,85-9,93) пг/мл, p2=0,000, 14,89 (5,80-18,90) пг/мл, p3=0,007). Содержание другого важного медиатора Th2 иммунного ответа ИЛ-10 было значимо высоким по сравнению с контрольной группой [31,30 (31,30-36,70) пг/мл, p1=0,000; 12,41 (10,2; 26,96) пг/мл, p2=0,000; 13,20 (10,44; 18,30) пг/мл, p3=0,000] и обратно пропорциональным возрасту ребенка (p1-3=0,042) (см. табл. 1).

Следовательно, у детей 3-6 и 7-11 лет на 1-й неделе ИМ развивалась недостаточность Th1-подобного варианта иммунного ответа, которая заключалась в значимом снижении продукции цитокинов Тh1-лимфоцитами (ИЛ-2, ФНОα), на фоне повышения продукции цитокина, запускающего процессы дифференцировки Th0- в Тh1-клетки (ИФН-γ). У детей 12-17 лет происходил полноценный запуск Th1 иммунного ответа. При этом максимальный уровень цитокинов, свидетельствующих о запуске Тh2-ответа, отмечался у детей 3-6 лет. По данным научной литературы, преобладание Th2 иммунного ответа в ранние сроки ИМ рассматривается в качестве фактора, препятствующего элиминации ВЭБ (см. табл. 1).

На 3-й неделе ИМ во всех возрастных группах сохранялись статистически значимо высокие значения основных субпопуляций лимфоцитов. Однако у детей 3-6 лет была зафиксирована более значимая тенденция по нормализации содержания основных субпопуляций Т-лимфоцитов. Содержание СD3+-лимфоцитов постепенно уменьшалось. Эта тенденция более всего прослеживалась в 1-й группе: 1-я группа - 3,71 (2,68-5,38) х 109/л, p1=0,000, 2-я группа - 2,83 (2,61-2,85) х 109/л, p2=0,000; 3-я группа - 3,24 (1,91-3,81) х 109/л, p3=0,000. Уровень СD4+-лимфоцитов оставался повышенным, что, вероятно, было связано с выраженным лимфоцитозом, развивающимся при ЭБВИ [1-я группа - 1,04 (0,971,50) х 109/л, p1=0,021; 2-я группа - 0,90 (0,69-1,13) х 109/л; 3-я группа - 0,85 (0,72-1,15) х 109/л]. Количество CD8+-лимфоцитов уменьшалось, что было закономерно для поздних сроков болезни [1-я группа - 1,65 (1,16-2,21) х 109/л, p1=0,000; 2-я группа - 1,14 (1,05-1,61) х 109/л, p2=0,004; 3-я группа - 1,76 (0,74-2,50) х 109/л, p3=0,000] в связи с переключением иммунного ответа на Тh2-тип. Концентрация СD16+-лимфоцитов в 1-й и 3-й группах уменьшалась до уровня нормальных значений, тогда как во 2-й группе оставалась повышенной [1-я группа - 0,70 (0,33-0,82) х 109/л; 2-я группа - 0,58 (0,57-0,64) х 109/л, p2=0,041; 3-я группа - 0,50 (0,30-0,66) х 109/л]. При повторном исследовании у детей 3-6 лет отмечена нормализация содержания CD11b+-лимфоцитов, а в группах 7-11 и 12-17 лет этот показатель оставался повышенным. Разница была статистически значима [1-я группа - 0,64 (0,45-0,89) х 109/л; 2-я группа - 0,84 (0,71-1,14) х 109/л, p2=0,003; 3-я группа - 0,90 (0,77-1,12) х 109/л, p3=0,000] (рис. 2).

Теперь о показателях гуморального звена иммунного ответа: на 3-й неделе заболевания у детей старше 7 лет сохранялся статистически значимый дефицит CD20+-лимфоцитов, тогда как у детей 3-6 лет содержание этой субпопуляции В-лимфоцитов было выше: 1-я группа - 0,31 (0,24-0,35) х 109/л, p1=0,001; 2-я группа - 0,09 (0,09-0,15) х 109/л, p2=0,000; 3-я группа - 0,12 (0,10-0,21) х 109/л, p3=0,000; p1-2=0,030; p1-3=0,018. Подобная динамика может быть связана с физиологическим лимфоцитозом, характерным для детей дошкольного возраста, или с совершенствованием специфического гуморального звена иммунного ответа у детей старшего возраста, а следовательно, с более быстрым переходом В-лимфоцитов в плазматические клетки и последующей выработкой антител. Количество клеток, несущих маркер CD23+, у детей дошкольного возраста возвращалось к уровню возрастной нормы и соответственно становилось более высоким по сравнению со старшими группами [1-я группа - 0,21 (0,17-0,27) х 109/л; 2-я группа - 0,08 (0,07-0,14) х 109/л; 3-я группа - 0,09 (0,05-0,18) х 109/л, р1-3=0,050]. Отмечено постепенное снижение содержания CD38+-лимфоцитов, которое превышало показатель нормы, значительно выраженное у детей 7-11 лет [1-я группа - 2,21 (1,38-5,32) х 109/л, p1=0,010; 2-я группа - 1,34 (1,26-1,53) х 109/л; 3-я группа - 1,98 (1,44-3,06) х 109/л, p3=0,001] (см. рис. 2).

При повторном исследовании в цитокиновом профиле у детей 3-6 лет отмечено статистически значимо большее по сравнению со старшими возрастными группами содержание ИЛ-1 [1,20 (0,25-2,05) пг/мл, р1-2=0,020], что свидетельствовало об отсутствии регресса иммунного воспаления в организме детей младшего возраста (табл. 2).

Уровень продукции индуктора Тh1-подобного иммунного ответа ИФН-γ был обратно пропорционален возрасту детей [16,35 (6,40-32,0) пг/мл, р1=0,037]. Содержание ИЛ-2 во всех группах было значимо меньше по сравнению с контрольным показателем [0,30 (0,0-1,25) пг/мл, р1=0,000; 1,0 (0,0-2,10) пг/мл, р2=0,000; 0,0 (0,0-0,30) пг/мл, р3=0,000]. Однако в динамике заболевания у детей младше 12 лет продукция данного цитокина нарастала, а у подростков старше 12 лет значимо снижалась. Содержание ФНОα во всех группах было меньше контрольного значения [0,20 (0,021,50) пг/мл, р2=0,002; 0,30 (0,0-2,50) пг/мл, р3=0,015; р1-3=0,004] (см. табл. 2).

Содержание ИЛ-4 - ключевого медиатора регуляции Th2-варианта иммунного ответа у детей всех возрастных групп оставалось многократно повышенным [0,25 (0,0-0,55) пг/мл, р1=0,016; 0,30 (0,20-0,70) пг/мл, р2=0,000]. Уровень ИЛ-6 в динамике снижался, при этом у детей 7-11 лет это изменение было статистически значимым по сравнению с группой контроля [0,0 (0,0-0,30) пг/мл, р2=0,000]. Продукция ИЛ-10 уменьшалась обратно пропорционально возрасту ребенка, однако уровень этого цитокина на 3-й неделе по-прежнему оставался значимо повышенным [24,30 (15,50-6,65) пг/мл, р1=0,000; 8,30 (5,0-11,70) пг/мл, р2=0,000; р1-2=0,008] (см. табл. 2).

Соотношение интерлейкинов на 3-й неделе ИМ свидетельствовало о том, что стихание клинической симптоматики заболевания во всех возрастных группах сопровождалось преобладанием Тh2-типа иммунного ответа. При этом у детей 3-6 лет сохранялись признаки разбалансировки клеточно опосредованного ответа, а повышенный уровень ИЛ-1 (р1-2=0,020) указывал на отсутствие регресса иммунного воспаления. У детей старшего возраста происходило уменьшение активности медиаторов Th1-ответа (см. табл. 2).

Анализ интегральных показателей корреляционных матриц позволил выявить различия в исследуемых группах в зависимости от возраста детей. У детей 3-6 и 7-11 лет динамика показателей была однотипна. Она выражалась в активации межиммунного взаимодействия (ПДС и КТС) и увеличении средней силы связи. Наибольшая сопряженность системы (ПДС) определена у дошкольников, однако сила связей была слабой. Эти показатели указывали на то, что в начальном периоде ИМ в противовирусный ответ вовлекалось большое количество компонентов иммунной системы, однако их взаимодействие было нестойким, что подтверждено уменьшением числа межиммунных связей на 3-й неделе. При повторном исследовании средняя сила значимых связей у детей 1-й группы оставалась на прежнем уровне. К особенностям реагирования детей 7-11 лет по сравнению с другими группами можно отнести минимальный ПДС и СИС. У детей старшей возрастной группы динамика была иной: сопряженность в системе нарастала к 3-й неделе болезни, а наибольшая СИС приходилась на начальный период болезни, что свидетельствовало о постепенном развитии иммунного ответа, достаточной активности, а также сбалансированности системы на протяжении всего периода болезни (табл. 3).

Таким образом, в результате проведенного анализа показателей иммунного ответа у детей с ВЭБ ИМ обнаружены возрастные особенности его динамики.

У детей 3-6 лет на 1-й неделе болезни выявлены значительное отклонение содержания части субпопуляций лимфоцитов (CD16+, CD11b+, CD38+) и формирование наибольшего количества нестойких корреляционных межиммунных связей. Статистически значимое увеличение содержания интерлейкинов, обеспечивающих формирование иммунного ответа по Тh2-типу, уже в начальном периоде ИМ указывало на десинхронизацию работы иммунной системы. Преобладание цитокинов Th2 иммунного ответа сопровождалось более выраженной тенденцией к нормализации содержания Т- и В-лимфоцитов на 3-й неделе болезни. Подобная динамика развития иммунного ответа за счет недостаточной активности Тh1-типа может служить одним из факторов, приводящих к более частому рецидивированию ЭБВИ у детей дошкольного возраста.

В группе детей 7-11 лет реакция иммунной системы на ВЭБ также не была оптимальной. Это выражалось в запуске иммунного ответа по смешанному Th1/Th2-типу с переключением на Th2 по мере стихания клинической симптоматики, сохранением высокого содержания субпопуляционного состава лимфоцитов (CD4+, CD8+, CD16+, CD11b+, CD38+) и наименьшим количеством статистически значимых корреляционных связей.

У подростков 12-17 лет реагирование иммунной системы на ВЭБ отличалось активацией Th1 иммунного ответа, и наибольшей СИС в начальном периоде ИМ и переключением на Th2 с уменьшением концентрации CD16+-лимфоцитов параллельно с купированием основных симптомов заболевания. Изменения в иммунной системе детей старшего школьного возраста в ответ на ЭБВИ можно считать оптимальной реакцией, способствующей не только стиханию воспалительного процесса в остром периоде заболевания, но и уменьшающей вероятность рецидивирующего течения инфекционного процесса.

Таким образом, созревание иммунной системы в постнатальном периоде обусловливает возрастные особенности реагирования детей на ЭБВИ, заключающиеся в более сбалансированном иммунном ответе в возрастной группе 12-17 лет.

Литература

1. Odumade O.A., Hogquist K.A., Balfour H.H. Progress and problems in understanding and managing primary Epstein-Barr virus infections // Clin. Microbiol. Rev. 2011. Vol. 24, N 1. P. 193-209. doi: 10.1128/CMR.00044-10

2. Thorley-Lawson D.A., Hawkins J.B., Tracy S.I., Shapiro M. The pathogenesis of Epstein-Barr virus persistent infection // Curr. Opin. Virol. 2013. Vol. 3, N 3. P. 227-232. doi: 10.1016/j.coviro.2013.04.005

3. Антонова М.В., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., ЛюбимцеваО.А., Ханипова Л.В., Огошкова Н.В. и др. Динамика иммунного ответа при Эпштейна-Барр вирусном инфекционном мононуклеозе у детей // Мед. наука и образование Урала. 2018. Т 93, № 1. С. 21-28.

4. Кологривова И.В., Кологривова Е.Н., Суслова Т.Е. Молекулярные аспекты функционирования Т-хелперов 17-го типа // Бюл. габир. мед. 2011. Т. 10, № 4. С. 93-99.

5. Lam J.K., Hui K.F., Ning R.J., Xu X.Q., Chan K.H., Chiang A.K.S. Emergence of CD4+ and CD8+polyfunctional T cell responses against immunodominant lytic and latent EBV antigens in children with primary EBV infection // Front. Microbiol. 2018. Vol. 9. P. 416. doi: 10.3389/fmicb.2018.00416

6. Jing L., Laing K.J., Dong L., Russell R.M., Barlow R.S., Haas J.G. et al. Extensive CD4 and CD8 T cell cross-reactivity between alphaherpesviruses // J. Immunol. 2016. Vol. 196, N 5. P. 2205-2218. doi: 10.4049/jimmunol.1502366

7. Marshall N.B., Swain S.L. Cytotoxic CD4 T cells in antiviral immunity // J. Biomed. Biotechnol. 2011. Vol. 2011. Article ID 954602. doi: 10.1155/2011/954602

8. Kaufmann J.K., Liu B., Jacques J., Wu N., Yan Z., Alami A. et al. Systematic analysis of T cell responses specific to the Epstein-Barr virus proteome using ATLAS™ // J. Immunol. 2017. Vol. 198, 1 Suppl. 78.42.

9. Горейко Т.В., Калинина Н.М., Дрыгина Л.Б. Роль цитокинов в патогенезе хронической инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр // Цитокины и воспаление. 2011. Т. 10, № 4. С. 96-100.

10. Симованьян Э.Н., Харсеева Г.Г., Ким М.А. Роль "цитокиновой среды" в иммунопатогенезе инфекционного мононуклеоза Эпштейна-Барр вирусной этиологии // Современные тенденции развития науки и технологий. 2016. С. 32-37.

11. Чечина О.Е., Биктасова А.К., Сазонова Е.В., Жукова О.Б., Прохоренко Т.С., Крат И.В. и др. Роль цитокинов в редоксзависимой регуляции апоптоза // Бюл. сибир. мед. 2009. Т 8, № 2. С. 67-72.

12. Барычева Л.Ю., Голубева М.В., Волкова А.В. Факторы и механизмы иммуносупрессии при Эпштейна-Барр вирусной инфекции // Детские инфекции. 2014. № 2. С. 28-33.

13. Нагаев Б.С., Камбачкова З.А. Цитокиновый статус у больных герпесвирусными инфекциями // Инфекц. бол. 2011. № 1. С. 19-22.

14. Fukuda M., Kawaguchi Y. Role of the immunoreceptor tyrosine-based activation motif of latent membrane protein 2A (LMP2A) in Epstein-Barr virus LMP2A-induced cell transformation // J. Virol. 2014. Vol. 88, N 9. P. 5189-5194. doi: 10.1128/JVI.03714-13

15. Болевич С.Б., Синельников Г.Г. Биотерапия иммуноопосредованных воспалительных заболеваний : руководство для врачей. М. : МИА, 2012. 128 с.


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»